CADASIL

Vue d’ensemble

CADASIL, sigle de l’artériopathie autosomique dominante cérébrale avec infarctus sous-corticaux et leucencéphalopathie, est une maladie héréditaire des petites artères du cerveau causée par une variante pathogène sur un seul allèle du gène NOTCH3. La protéine NOTCH3 modifiée s’accumule autour des cellules musculaires lisses vasculaires et des péricytes — les cellules de soutien qui assurent le fonctionnement des petits vaisseaux — provoquant des dommages progressifs à la paroi des vaisseaux, une régulation du flux sanguin réduite, des lésions de la matière blanche, des migraines avec aura chez certaines personnes, des accidents vasculaires cérébraux mineurs récurrents, des troubles de l’humeur et un déclin cognitif. La gravité varie considérablement selon la variante spécifique et la famille ; dans la forme classique, plus sévère, l’incapacité se développe généralement à l’âge moyen ou plus tard. CADASIL GeneReviews

Il n’existe actuellement aucun traitement approuvé qui élimine l’anomalie NOTCH3 causale, arrête la progression de CADASIL ou restaure le tissu cérébral déjà perdu. Les soins sont donc préventifs et de soutien : contrôle rigoureux de la pression artérielle et d’autres facteurs vasculaires, abstinence tabagique, traitement des migraines et des troubles de l’humeur, rééducation après un AVC, et décisions individualisées concernant les médicaments antiplaquettaires après un AVC ischémique ou un accident ischémique transitoire. AHA scientific statement

Portée des recherches récentes (2020–présent)

La recherche depuis 2020 est devenue plus mécanistique et translationnelle, se concentrant sur la possibilité de modifier CADASIL en empêchant l’agrégation toxique de NOTCH3, en éliminant les dépôts extracellulaires existants de NOTCH3, en corrigeant ou en contournant les variantes nuisibles, en préservant les cellules musculaires lisses vasculaires et en créant des biomarqueurs adaptés aux essais cliniques précoces. Le domaine a généré des pistes crédibles de modification de la maladie dans des cellules et des modèles murins, mais aucun candidat n’a encore été inscrit dans un essai clinique thérapeutique chez l’humain ; ainsi, une thérapie curative reste un objectif en faiseuse de route plutôt qu’une option clinique à court terme. Protein aggregates drive arterial pathology NOTCH3 aggregation inhibitors

Grandes avancées et thérapies émergentes

Immunothérapie ciblant l’agrégation. Le concept thérapeutique le plus abouti récemment est de cibler les dépôts anormaux extracellulaires NOTCH3 (NOTCH3-ECD) par une réponse immunitaire. Dans une étude de 2023, une immunisation active répétée d’un modèle murin de CADASIL avec une protéine NOTCH3 agrégée a réduit le dépôt NOTCH3 autour des capillaires cérébraux d’environ 38 à 48 %, a diminué les NOTCH3-ECD circulants, et n’a pas entraîné de perte évidente de muscle lisse rétinien, d’inflammation, de lésion neuronale ou de lésions rénales pendant la période d’étude. Il s’agit d’une preuve de principe importante que la protéine déposée peut être ciblée, mais ce n’est pas encore une preuve que la vaccination prévient les AVC, le déclin cognitif ou l’incapacité chez les personnes. Active NOTCH3 immunotherapy in mice

Réduire ou prévenir la formation d’agrégats NOTCH3 mutés et normaux. Une étude sur souris de 2024 a substantiellement clarifié la biologie de la maladie : NOTCH3-ECD mutante peut recruter NOTCH3-ECD normale de type sauvage dans les dépôts, et réduire NOTCH3 de type sauvage d’une copie a diminué l’accumulation artérielle de NOTCH3 et la pathologie des muscles lisses vasculaires. Cette constatation oriente l’attention thérapeutique vers des approches de réduction NOTCH3 soigneusement calibrées, plutôt que vers des approches qui traitent uniquement la protéine mutante ; toutefois, NOTCH3 normal est nécessaire au développement et au maintien du muscle lisse des artères, de sorte qu’une suppression générale pourrait elle-même être nocive. Protein aggregates drive arterial pathology

Inhibiteurs sélectifs NOTCH3 et petites molécules. En 2026, des chercheurs ont rapporté des essais biochimiques hors cellule et des essais basés sur des cellules montrant que certains récepteurs mutés CADASIL forment des agrégats de haut poids moléculaire uniquement en présence de récepteurs NOTCH3 de type sauvage. Ils ont également identifié des inhibiteurs peptidiques sélectifs NOTCH3 qui bloquaient l’agrégation des récepteurs et la signalisation NOTCH3 associée à la mutation dans des modèles de laboratoire. Cela fournit une voie potentiellement « drug-like » vers le traitement, mais les composés n’ont pas encore été démontrés capables d’atteindre en toute sécurité les vaisseaux cérébraux, de préserver une fonction NOTCH3 essentielle ou d’améliorer les résultats de la maladie chez l’animal ou l’humain. NOTCH3 aggregation inhibitors

Approches basées sur l’ARN et dirigées par les gènes. Les stratégies d’oligonucléotides antisens restent conceptuellement attrayantes car de nombreuses variantes CADASIL se regroupent dans les exons codant les premières répétitions du domaine EGF précoces de NOTCH3. Le but est soit de sauter un exon contenant une mutation tout en conservant un récepteur fonctionnel, soit de réduire sélectivement le transcrit responsable de la maladie. Des résultats mécanistiques récents renforcent la justification d’une réduction NOTCH3 selon l’allèle, mais la délivrance aux cellules musculaires lisses vasculaires et aux péricytes à travers le cerveau, une posologie à long terme et l’évitement d’une perte de signalisation normale de NOTCH3 restent non résolus. Protein aggregates drive arterial pathology CADASIL therapeutic approaches review

Essais cliniques et approches expérimentales

À la date du 10 octobre 2026, les études CADASIL les plus en vue actuellement enregistrées sont des programmes d’histoire naturelle et de préparation aux essais plutôt que des essais thérapeutiques de phase 1 à 3. L’étude du US CADASIL Consortium, NCT05677880, est une étude observationnelle en recrutement parrainée par l’Université du Wisconsin–Madison avec un objectif d’inclusion de 660 participants. Elle suit des personnes porteuses de variantes NOTCH3 symptomatiques et pré-symptomatiques et des témoins en utilisant des examens cliniques, des tests cognitifs, l’IRM et des échantillons de sang, avec une fin estimée en août 2027. Sa valeur principale est d’identifier les marqueurs précoces de la maladie et les critères de fin qui peuvent rendre possibles les futurs essais thérapeutiques. NCT05677880 study record

D’autres études d’infrastructure incluent le Fujian Medical University CADASIL Registry Study, NCT04310098, un registre prospectif observationnel parrainé par Bin Cai qui a commencé en mars 2020 et prévoit d’inclure 1 000 participants, y compris des porteurs asymptomatiques et des proches. L’Hôpital Beijings Tiantan sponsorise également NCT06512376, un registre des maladies héréditaires des petits vaisseaux cérébraux et une cohorte prête pour les essais qui inclut CADASIL. Aucun des registres ne rapporte une intervention modifiant la maladie ni de résultats thérapeutiques publiés. NCT04310098 registry NCT06512376 trial-ready cohort

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs combinent des modèles murins génétiquement modifiés, des systèmes cellulaires humains, des essais d’agrégation biochimiques et une imagerie vasculaire avancée. Des travaux récents ont utilisé des lignées de souris distinctes porteuses d’une mutation NOTCH3 associée à CADASIL avec différentes quantités de NOTCH3 normale, des sections cérébrales épaisses avec une imagerie tridimensionnelle pour quantifier la perte de muscle lisse, le séquençage de l’ARN du tissu artériel et une réduction génétique de NOTCH3 de type sauvage afin de tester si les dépôts eux-mêmes entraînent une pathologie. Protein aggregates drive arterial pathology

La recherche humaine se concentre de plus en plus sur les biomarqueurs et les critères d’essai : imagerie par IRM sérielle, tests neuropsychologiques, prélèvements sanguins, imagerie rétinienne et mesures moléculaires des protéines liées à NOTCH3. Une étude de 2025 sur des cohortes coréennes et japonaises a montré que le NOTCH3-ECD sérique ne permet pas de distinguer de manière fiable CADASIL des témoins sains ni de suivre la sévérité clinique ou l’IRM, illustrant pourquoi la validation des biomarqueurs dans de grandes cohortes longitudinales est nécessaire avant qu’un marqueur puisse servir de critère substitutif pour un essai de cure. Serum NOTCH3-ECD study NCT05677880 study record

Principales institutions et financement

Les principaux groupes universitaires comprennent l’Inserm et l’Université Paris Cité, où l’équipe d’Anne Joutel a mené des recherches mécanistiques sur les souris ; le Leiden University Medical Center, qui a contribué à la biologie de NOTCH3 et aux études d’inhibiteurs sélectifs ; le Karolinska Institutet, qui a dirigé l’étude d’immunisation active ; et l’Université du Wisconsin–Madison et ses collaborateurs du U.S. CADASIL Consortium, qui travaillent à construire l’infrastructure longitudinale des essais cliniques. L’étude sur la pathologie artérielle de 2024 a été soutenue par des subventions de l’Agence nationale de la recherche française, des prix des National Institutes of Health (NIH) américains, le réseau BRENDA de la Fondation Leducq et la Fondation pour la Recherche Médicale. Protein aggregates drive arterial pathology Active NOTCH3 immunotherapy in mice NOTCH3 aggregation inhibitors

Les organisations dirigées par les patients façonnent également de manière substantielle le pipeline. CureCADASIL a financé des projets allant de modèles de vaisseau-on-a-chip dérivés de patients à l’immunothérapie NOTCH3 et des inhibiteurs conformationnels de petites molécules ; des exemples incluent une récompense de 109 856 dollars en 2024 à Helena Karlström de Karolinska Institutet et une récompense de 101 776 dollars en 2025 à Michael Wang de l’Université du Michigan. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a séparément attribué à l’Université du Wisconsin–Madison 5 millions de dollars sur quatre ans au cours de l’exercice 2024 pour évaluer les biomarqueurs d’imagerie rétinienne dans CADASIL, un programme destiné à améliorer la conception des futurs essais thérapeutiques. CureCADASIL-funded research FDA rare neurodegenerative disease grants

Points forts, limites et défis

La principale force de la recherche actuelle est la convergence vers un mécanisme pathologique plausible et mesurable : l’accumulation anormale de NOTCH3-ECD n’est pas simplement un sous-produit diagnostique, mais semble être un moteur majeur de la perte des cellules musculaires lisses artérielles dans des modèles murins cliniquement pertinents. Cela rend la réduction des agrégats, la prévention des interactions entre récepteurs mutés et de type sauvage, et une modulation précise de NOTCH3 des stratégies thérapeutiques rationnelles. L’immunisation active et les inhibiteurs sélectifs fournissent des preuves indépendantes que le processus d’agrégation peut être modifié expérimentalement. Protein aggregates drive arterial pathology Active NOTCH3 immunotherapy in mice NOTCH3 aggregation inhibitors

Les principales limites sont translationnelles. Les modèles souris et cellulaires ne peuvent pas reproduire pleinement des décennies de lésions des petits vaisseaux humains, et une réduction des dépôts ne prouve pas encore la prévention d’un AVC ou d’une démence. L’inhibition systémique ou la réduction de NOTCH3 peut endommager les artères normales ; les approches vaccinales peuvent avoir une efficacité dépendante de la variante ou des risques immunitaires imprévus ; et les thérapies à ARN doivent atteindre les cellules vasculaires difficiles d’accès à travers le cerveau. Enfin, CADASIL est rare et cliniquement variable, de sorte que des essais suffisamment puissants nécessiteront un recrutement international, des biomarqueurs validés et des critères de fin suffisamment sensibles pour détecter un bénéfice avant l’apparition de lésions irréversibles. CADASIL GeneReviews Serum NOTCH3-ECD study

Perspectives et directions futures

La recherche sur CADASIL est plus proche qu’en 2020 d’un traitement fondé sur un mécanisme, mais n’est pas encore proche d’un remède démontré. Les prochains jalons à surveiller sont la confirmation que les thérapies ciblant l’agrégation NOTCH3 améliorent la fonction vasculaire et les lésions cérébrales dans plusieurs modèles animaux ; le développement de systèmes de délivrance capables d’atteindre en toute sécurité les cellules vasculaires cérébrales ; la validation des biomarqueurs d’IRM, oculaires et sanguins dans des cohortes longitudinales ; et l’initiation d’un premier essai chez l’homme d’une thérapie ciblant l’agrégation, dirigée par l’ARN, ou modifiant NOTCH3 de manière sélective. Jusqu’à ce que ces jalons soient atteints, l’objectif le plus réaliste à court terme est un traitement qui ralentit ou prévient la progression s’il est administré tôt, plutôt que d’inverser un handicap neurologique déjà établi. NCT05677880 study record Protein aggregates drive arterial pathology

References

• CADASIL GeneReviews — GeneReviews®, 2019, mis à jour périodiquement.
• AHA scientific statement — American Heart Association, 2023.
• Active NOTCH3 immunotherapy in mice — Oliveira et al., 2023.
• Protein aggregates drive arterial pathology — Dupré et al., 2024.
• NOTCH3 aggregation inhibitors — Wang et al., 2026.
• CADASIL therapeutic approaches review — Busse et al., 2025.
• NCT05677880 study record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• NCT04310098 registry — ClinicalTrials.gov, 2023.
• NCT06512376 trial-ready cohort — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Serum NOTCH3-ECD study — Kim et al., 2025.
• CureCADASIL-funded research — cureCADASIL, 2026.
• FDA rare neurodegenerative disease grants — U.S. Food and Drug Administration, 2026.