Maladie de Castleman

Aperçu

Castleman disease est un groupe rare de troubles dans lesquels les ganglions lymphatiques et les tissus immunitaires associés se développent de manière anormale. Il peut survenir à tout âge et comprend la maladie de Castleman unicentrique (UCD) localisée, impliquant généralement une seule région des ganglions lymphatiques, et la maladie de Castleman multicentrique (MCD) systémique, impliquant plusieurs régions des ganglions lymphatiques et pouvant entraîner une inflammation sévère et un dysfonctionnement d’organes. La MCD comprend la maladie associée à HHV-8 et la MCD HHV-8-négative/idiopathique (iMCD), dont la cause sous-jacente reste inconnue. [UCD treatment guidelines] [iMCD treatment guidelines]

Le pronostic diffère fortement selon le sous-type. L’ablation chirurgicale complète du ou des nœuds affectés est souvent curative pour l’UCD résécable et constitue le traitement de référence. En revanche, la MCD nécessite généralement un traitement systémique à long terme plutôt qu’une procédure locale curative ; pour l’iMCD, le traitement de première ligne privilégié est le blocage de la voie IL-6 par le siltuximab, ou le tocilizumab lorsque le siltuximab n’est pas disponible, avec l’ajout de corticostéroïdes et de chimiothérapie dans les cas graves sélectionnés. UCD treatment guidelines iMCD treatment guidelines

Portée des recherches récentes (2020–présent)

La recherche depuis 2020 est devenue substantiellement plus coordonnée, en particulier pour l’iMCD, grâce à des registres internationaux, à la banque de tissus, au profilage moléculaire et à de petits essais menés par des chercheurs. Les questions dominantes portent sur les voies immunitaires et des cellules stromales qui pilotent la maladie lorsque le blocage de l’IL-6 échoue, sur la manière d’identifier des sous-groupes de patients biologiquement distincts, et sur la possibilité que des médicaments déjà approuvés puissent produire des rémissions profondes, durables et sans traitement; une nouvelle cure pour le MCD systémique n’a pas encore été démontrée. ACCELERATE study design Treatment outcomes in iMCD

Principales avancées et thérapies émergentes

Pour l’UCD, l’avancée récente la plus importante a été la ligne directrice de consensus internationale de 2020 confirmant l’exérèse chirurgicale complète comme traitement de première ligne privilégié et souvent curatif. La recherche sur l’UCD non résécable est axée sur le fait de rendre la chirurgie faisable grâce à des approches telles que la réduction médicale des masses inflammatoires, l’embolisation pour réduire le risque de saignement, ou une radiothérapie ciblée, plutôt que sur les thérapies génétiques ou cellulaires. UCD treatment guidelines

Pour l’iMCD, une stratégie de réutilisation de médicaments de premier plan cible la voie de signalisation PI3K–AKT–mTOR, qui aide à réguler la croissance des cellules immunitaires et l’activité inflammatoire. Une étude de 2020 sur le sous-type iMCD-TAFRO sévère a révélé des signatures d’interféron de type I et une activation accrue de mTOR, renforçant la justification biologique en faveur de l’inhibiteur oral de mTOR, le sirolimus. Type-I interferon and mTOR in iMCD-TAFRO Une étude rétrospective de 2024 portant sur 26 patients atteints d’iMCD relapsée ou réfractaire et traités avec des régimes contenant du sirolimus a rapporté des réponses cliniques et biochimiques chez 18 patients, mais la plupart ont poursuivi le traitement et le caractère non randomisé de l’étude ne peut établir une cure. Sirolimus retrospective study

Les chercheurs essaient également d’améliorer le traitement dirigé contre les cytokines. VDJ-001, un anticorps expérimental à haute affinité dirigé contre le récepteur IL-6, a été étudié dans un programme de phase II en Chine; un rapport de conférence de 2025 a décrit des réponses dans une petite cohorte ouverte, mais les preuves restent préliminaires car elles n’ont pas encore été publiées sous forme d’une publication d’essai évaluée par les pairs. VDJ-001 phase II abstract Entre-temps, une étude multiplateforme intensive a identifié une signalisation accrue du facteur de nécrose tumorale (TNF) dans iMCD-TAFRO et a rapporté une rémission de 22 mois chez un patient hautement réfractaire au traitement après l’ajout à leur protocole d’adalimumab, un inhibiteur du TNF. Il s’agit d’un résultat important générateur d’hypothèses, et non d’une preuve que l’inhibition du TNF fonctionne largement ou guérit l’iMCD. TNF signaling in iMCD

Une avancée conceptuelle majeure consiste à passer d’une vision de la maladie de Castleman comme un trouble des cellules immunitaires anormales à l’examen du cadre de soutien du ganglion lymphatique, ou du stroma.
Le profilage spatial et à cellule unique publié en 2025 a identifié les cellules dendritiques folliculaires activées et d’autres populations de cellules stromales comme sources probables de signalisation IL-6 et VEGF, et a impliqué les voies JAK–STAT, TGF-bêta et MAPK dans des circuits cellule-à-cellule liés à la maladie.
Ces découvertes créent une liste plus large de cibles, incluant CXCL13, la signalisation liée au VEGF et les interactions stromales–immunitaires, mais aucune n’a encore produit de traitement curatif validé.
Spatial and single-cell mapping

Essais cliniques et approches expérimentales

L’essai de phase II du sirolimus mené par l’Université de Pennsylvanie pour un iMCD préalablement traité, NCT03933904, était actif mais ne recrutait pas à la date de vérification de février 2026. L’étude a recruté sept participants, dont quatre étaient évaluables pour les analyses rapportées; les résultats publiés montrent qu’un participant a obtenu une réponse symptomatique durable, tandis que le petit échantillon et le suivi incomplet excluent des conclusions fiables sur l’efficacité ou la durabilité de la rémission. Sirolimus phase II results

La étude interventionnelle actuellement la plus notable en recrutement aux États-Unis est NCT07085039, une étude de phase II de l’Université de Pennsylvanie, à bras unique, de l’inhibiteur JAK1/2 ruxolitinib pour les adultes atteints de iMCD qui est réfractaire au traitement dirigé contre IL-6, en rechute après, ou ne peut tolérer ce traitement. L’essai a commencé en décembre 2025, prévoit d’enrôler 14 participants, et est conçu pour évaluer la réponse au bénéfice clinique à environ 12 mois ; aucun résultat n’est encore disponible. [Ruxolitinib phase II trial] D’autres efforts illustrent la difficulté des essais sur les petites maladies rares : une étude d’escalade de dose de siltuximab a été interrompue pour une décision interne de l’entreprise sans résultats publiés, et un essai prospectif de l’inhibiteur BTK zanubrutinib a été interrompu précocément après qu’aucun des cinq premiers participants n’ait obtenu une réponse globale à la semaine 12. [Siltuximab dose-escalation trial] [Zanubrutinib trial]

Méthodologies et approches scientifiques

Le domaine associe de plus en plus des données cliniques longitudinales et des échantillons de laboratoire. Le registre ACCELERATE collecte des données rapportées par les patients et des dossiers médicaux, de la pathologie, de l’imagerie et des biospécimens à l’échelle internationale, permettant une revue diagnostique par des experts et des comparaisons en vie réelle de la réponse au traitement pour une maladie trop rare pour des essais cliniques randomisés à grande échelle et fréquents. ACCELERATE study design Dans une analyse de 2023 portant sur 102 cas d’iMCD confirmés par des experts, la thérapie anti-IL-6 avec ou sans corticostéroïdes était associée à un taux de réponse de 52 %, tandis que le traitement par corticostéroïdes seul était associé à un taux de réponse de 3 %. Treatment outcomes in iMCD

Au niveau du laboratoire, les chercheurs utilisent la protéomique sérique, le séquençage d’ARN à cellule unique, la transcriptomique spatiale, les expériences de stimulation des cellules immunitaires et des modèles informatiques de repositionnement de médicaments pour relier l’activité de la maladie à des cibles thérapeutiques potentielles. Une étude récente sur le TNF a combiné ces méthodes avec un cadre d’apprentissage automatique qui a classé des médicaments déjà approuvés pour une utilisation potentielle dans iMCD, tandis que les études de cartographie tissulaire visent à identifier les cellules spécifiques produisant des signaux inflammatoires. TNF signaling in iMCD Spatial and single-cell mapping

Principales institutions et financement

The University of Pennsylvania, University of Arkansas for Medical Sciences, Peking Union Medical College Hospital, Johns Hopkins University, Children’s Hospital of Philadelphia, et des collaborateurs internationaux du CDCN sont des contributeurs éminents à la recherche actuelle sur la maladie de Castleman. The University of Pennsylvania dirige ACCELERATE, l’étude sur le sirolimus et l’étude sur le ruxolitinib en recrutement; cette dernière liste Incyte Corporation et le National Heart, Lung, and Blood Institute comme collaborateurs. ACCELERATE registry Ruxolitinib phase II trial

Le Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) a fourni une infrastructure essentielle pour les maladies rares et un financement initial ciblé. Ses subventions du Million Dollar Bike Ride ont compris $64 590 en 2020 pour la recherche ciblant JAK1/2, $64 205 en 2021 pour la recherche sur le biomarqueur CXCL13 et sur les cibles, $60 570 en 2022 pour un atlas génétique spatio-temporel, $63 270 en 2023 pour une transplantation de cellules dérivées de patients chez des souris immunodéficientes, et $58 775 en 2024 pour la recherche sur la clonalité des cellules T pathogènes. CDCN Million Dollar Bike Ride grants Le CDCN rapporte environ 1 million de dollars directement investi dans la recherche qui a permis de générer plus de 7 millions de dollars de financement supplémentaire pour la recherche. CDCN impact history

Points forts, limites et défis

La caractéristique la plus forte de l’effort actuel est son approche pratique et fondée sur les données concernant la maladie résistante au traitement. Les chercheurs testent des mécanismes suggérés par des échantillons de patients et privilégient ensuite des médicaments pouvant être réutilisés rapidement, tels que le sirolimus, le ruxolitinib et l’adalimumab. Le domaine a également développé des critères de réponse composites plus cohérents qui prennent en compte les symptômes, l’inflammation en laboratoire et la fonction des organes, ainsi que la taille des ganglions lymphatiques, plutôt que de s’appuyer sur une seule mesure. iMCD treatment guidelines TNF signaling in iMCD

La limitation centrale est que iMCD est à la fois rare et biologiquement hétérogène. La plupart des essais recrutent très peu de personnes, manquent souvent d’un groupe témoin, et mesurent la réponse pendant que les patients poursuivent leur traitement, ce qui rend difficile de distinguer un contrôle durable de la maladie d’une guérison. Le blocage de IL-6 demeure hautement précieux mais n’aide pas tous les patients, et l’étude négative sur le zanubrutinib montre qu’une cible immunitaire plausible peut encore échouer sur le plan clinique. L’accès à une révision pathologique par des experts, à des soins spécialisés, à des biothérapies coûteuses et à des essais cliniques reste également inégal. Treatment outcomes in iMCD Zanubrutinib trial

Perspectives et orientations futures

À la date du 11 septembre 2026, UCD est fréquemment curable par une chirurgie complète, mais une thérapie curative pour le MCD systémique—en particulier l’iMCD—reste hors de portée. Les jalons les plus importants à surveiller sont la publication complète et un suivi plus long des études sur le sirolimus et VDJ-001, le recrutement et les résultats de l’essai de phase II sur le ruxolitinib, la réplication des résultats de l’inhibition du TNF chez davantage de patients, et la validation des biomarqueurs issus des cellules stromales, CXCL13 et des sous-types moléculaires qui pourraient faire correspondre chaque patient à la voie réellement responsable de sa maladie. Sirolimus phase II results Ruxolitinib phase II trial Spatial and single-cell mapping

References

• Castleman disease — Centre d’information sur les maladies génétiques et rares du NIH, 2026.
• International evidence-based consensus diagnostic and treatment guidelines for unicentric Castleman disease — van Rhee et al., 2020.
• International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease — van Rhee et al., 2018.
• ACCELERATE: A Patient-Powered Natural History Study Design Enabling Clinical and Therapeutic Discoveries in a Rare Disorder — Pierson et al., 2020.
• Treatment consistent with idiopathic multicentric Castleman disease guidelines is associated with improved outcomes — Pierson et al., 2023.
• Type I IFN response associated with mTOR activation in the TAFRO subtype of idiopathic multicentric Castleman disease — Pai et al., 2020.
• Sirolimus is effective for refractory/relapsed idiopathic multicentric Castleman disease: A single-center, retrospective study — Zhang et al., 2024.
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• An open-label Phase II trial of VDJ-001, a high-affinity IL-6R antagonist antibody, for the treatment of patients with idiopathic multicentric Castleman disease — Zhang et al., 2025.
• Identifying and Targeting TNF Signaling in Idiopathic Multicentric Castleman Disease — Mumau et al., 2025.
• Spatial and single cell mapping of Castleman disease reveals key stromal cell types and cytokine pathways — Smith et al., 2025.
• Ruxolitinib in Previously Treated Idiopathic Multicentric Castleman Disease — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Siltuximab In Siltuximab-RElapsed/REfractory Multicentric CAstleman Disease — ClinicalTrials.gov, 2021.
• A prospective study of zanubrutinib, a Bruton tyrosine kinase inhibitor, in relapsed/refractory idiopathic multicentric Castleman disease — Zhang et al., 2024.
• International Registry for Patients With Castleman Disease — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Million Dollar Bike Ride — Castleman Disease Collaborative Network, 2026.
• Our Story — Castleman Disease Collaborative Network, 2026.