Maladie de Castleman

Aperçu

La maladie de Castleman (CD) est un groupe rare de troubles au cours desquels les ganglions lymphatiques présentent une croissance caractéristique anormale des cellules immunitaires et des tissus de soutien. Il peut être unicentrique (UCD), impliquant une région ganglionnaire, ou multicentrique (MCD), impliquant plusieurs régions plus une inflammation généralisée. La MCD comprend les maladies associées au HHV-8/KSHV, les maladies associées à POEMS, et la MCD idiopathique négative HHV-8 (iMCD), dans laquelle aucune cause établie n’a été identifiée. [UCD consensus guidelines] Castleman disease review

Prognose dépend fortement du sous-type. L’ablation complète du ou des ganglions lymphatiques affectés est souvent curative pour l’UCD résécable, tandis que la MCD nécessite généralement un traitement systémique continu. Pour l’iMCD, l’anticorps anti-interleukine-6 (IL-6) siltuximab est la principale thérapie ciblée approuvée aux États-Unis; la MCD associée au HHV-8 est généralement gérée par une thérapie dirigée contre les lymphocytes B telle que le rituximab, adaptée au statut VIH, au sarcome de Kaposi et à la gravité de la maladie. [UCD consensus guidelines] [Siltuximab information] Castleman disease review

Portée des recherches récentes (2020–présent)

Entre 2020 et le 11 octobre 2026, la recherche sur Castleman est devenue plus mécanistique et plus collaborative, mais reste limitée par la rareté de la maladie et son hétérogénéité biologique. Les questions dominantes sont ce qui initie la signalisation inflammatoire dans l’iMCD, quelles cellules produisent l’IL-6 et les signaux de croissance vasculaire, pourquoi certains patients ne répondent pas au blocage de l’IL-6, et si des médicaments dirigés par voie peuvent induire une rémission durable sans traitement. L’UCD est déjà souvent curable chirurgicalement; pour les formes systémiques, aucune thérapie curative éprouvée n’a émergé, et l’objectif à court terme est un contrôle durable grâce au repositionnement ciblé des médicaments et à des sous-groupes définis biologiquement. [Spatial and single-cell mapping] iMCD treatment update

Avancées majeures et thérapies émergentes

Cibler l’IL-6 reste la base, mais ce n’est pas suffisant pour chaque patient. L’IL-6 est une protéine de signalisation inflammatoire qui entraîne de nombreux symptômes et anomalies de laboratoire dans iMCD. Dans l’essai randomisé clé, le siltuximab a produit une réponse durable tumorale et symptomatique combinée chez 18 des 53 participants traités, contre aucune des 26 recevant placebo avec soins de soutien. Cela a établi une norme de soins ciblée, mais le taux de réponse a aussi clairement montré que de nombreux patients ont besoin d’autres approches. Siltuximab randomized trial (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

L’inhibition de mTOR est la stratégie de repositionnement thérapeutique la plus avancée récemment. mTOR est un hub de signalisation cellulaire qui aide à réguler l’activation des cellules immunitaires, la croissance et la signalisation des vaisseaux sanguins. Des études des ganglions lymphatiques iMCD ont montré une activation accrue de la voie mTOR, en particulier chez les patients dont la maladie n’était pas suffisamment contrôlée par une thérapie dirigée contre l’IL-6. Cela a fourni une justification au sirolimus, un inhibiteur oral de mTOR déjà utilisé en transplantation et dans d’autres conditions ; les premières observations cliniques ont suggéré qu’il peut réduire l’activité inflammatoire dans certains cas réfractaires d’iMCD. [Increased mTOR activation in iMCD] PI3K/AKT/mTOR targeting study (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

L’inhibition de JAK est passée de preuves au niveau de cas à un essai prospectif. JAK-STAT est une autre voie de signalisation par laquelle les cytokines transmettent des instructions inflammatoires à l’intérieur des cellules. Des études transcriptomiques et spatiales ont impliqué l’activité JAK-STAT dans les microenvironnements lymph-nodaux de Castleman, et des cas TAFRO/iMCD résistants ont rapporté des réponses à l’inhibiteur JAK1/2, le ruxolitinib. En décembre 2025, l’Université de Pennsylvanie a lancé une étude de phase II du ruxolitinib chez l’iMCD préalablement traité, afin d’évaluer si cette voie peut offrir une option de traitement après intolérance, rechute ou absence de réponse à une thérapie dirigée contre l’IL-6. [Spatial and single-cell mapping] [Ruxolitinib trial] Ruxolitinib case report

Les combinaisons dirigées contre les plasmocytes et le protéasome restent une approche de sauvetage importante. Une étude multicentrique prospective a évalué le bortezomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (BCD) chez 24 personnes atteintes d’iMCD en rechute ou réfractaire. À six mois, 15 participants (62,5 %) ont obtenu une réponse globale, avec amélioration signalée des symptômes et de plusieurs marqueurs inflammatoires et sanguins ; le schéma n’a pas produit d’événements indésirables de grade 3 ou supérieur dans cette petite étude. Il s’agit d’un contrôle de la maladie prometteur, non d’une cure, et le traitement comporte les charges pratiques et les risques d’une thérapie anticancéreuse par association. BCD prospective study

La recherche génétique et sur les cellules stromales modifie la quête d’une cause fondamentale. Une étude de séquençage de 2021 a identifié de nouvelles altérations somatiques—acquises, non héréditaires—dans un petit nombre de cas d’UCD et d’iMCD, appuyant la possibilité qu’une population cellulaire clonale contribue à la maladie chez certains patients. Plus récemment, la protéomique spatiale et la transcriptomique à cellule unique ont identifié des cellules stromales des ganglions lymphatiques activées, y compris les populations de cellules dendritiques folliculaires et de cellules réticulaires, comme sources clés d’un signal IL-6 accru et de la signalisation du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Ces découvertes pourraient éventuellement permettre des thérapies ciblant la niche tissulaire initiatrice de la maladie, mais elles n’ont pas encore abouti à une thérapie génique validée, ni à l’édition génétique, ni à une thérapie ARN ou cellulaire pour la CD. [Somatic alterations study] Spatial and single-cell mapping

Essais cliniques et approches expérimentales

La principale étude américaine de repositionnement est l’essai de phase II, ouvert et multicentrique, sponsorisé par l’Université de Pennsylvanie, de sirolimus pour l’iMCD préalablement traitée, [NCT03933904]. Il a recruté sept participants prévus dans l’Université de Pennsylvanie, le Children’s Hospital of Philadelphia, l’University of Arkansas for Medical Sciences et l’University of California San Diego. Le registre a indiqué que l’étude était active mais non en recrutement en août 2026, avec un achèvement primaire prévu le 30 juin 2024 et un achèvement final estimé en juin 2027 ; les résultats du registre ont été publiés, mais un rapport de résultats évalué par des pairs est encore nécessaire pour juger de la durabilité et de la sécurité avec confiance. Sirolimus phase II trial (ichgcp.net)

La plus récente étude de phase II sur le ruxolitinib menée par l’Université de Pennsylvanie, [NCT07085039], recrute des adultes atteints d’iMCD préalablement traitée et prévoit d’évaluer la réponse bénéfice clinique après environ 12 mois de traitement oral. Sa date d’achèvement primaire prévue est le 31 juillet 2028, de sorte qu’aucun résultat d’efficacité n’est encore disponible. En Chine, le régime BCD a également été étudié prospectivement comme stratégie de phase II pour les iMCD nouvellement diagnostiquées, tandis que l’étude sur les rechutes/réfractaires terminée fournit les résultats BCD publiés les plus informatifs à ce jour. [Ruxolitinib trial] BCD prospective study

Méthodologies et approches scientifiques

Les travaux récents associent pathologie lymph-nodale conventionnelle, séquençage de nouvelle génération, profilage des protéines sanguines, cytométrie en flux, et les « omiques » à cellule unique et spatiales. Les méthodes à cellule unique examinent l’activité génétique des cellules individuelles, tandis que les méthodes spatiales préservent leur localisation dans un ganglion lymphatique ; ensemble, ces approches ont mis en évidence des interactions entre les cellules stromales, les cellules B, les cellules T, les cellules endothéliales et les réseaux de signalisation inflammatoire. Des études chez des jumeaux identiques atteints d’iMCD ont également localisé l’activité de la voie IL-6 vers les cellules stromales endothéliales et réticulaires et identifié une signature monocytaire inflammatoire dans le sang. [Spatial and single-cell mapping] Identical-twin single-cell study

Les chercheurs s’appuient également sur des registres internationaux et des collections de biospécimens liées, car les essais randomisés sont difficiles dans une maladie ultra-rare. Le registre ACCELERATE du Castleman Disease Collaborative Network collecte des dossiers médicaux anonymisés, tandis que les programmes de don de sang et de tissus associés soutiennent les études de biomarqueurs, de pathologie et de réponse au traitement. Cette infrastructure permet aux chercheurs de comparer les schémas cliniques à la biologie tissulaire et d’identifier des patients pour de petits essais axés sur la biologie. ACCELERATE and sample-donation program

Principales institutions et financement

Le Centre for Cytokine Storm Treatment & Laboratory de l’Université de Pennsylvanie et le Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) sont centraux dans le programme de recherche américain actuel, y compris les essais de sirolimus et de ruxolitinib, le registre des patients et les études tissulaires translationnelles. Parmi les collaborateurs cliniques clés figurent le Children’s Hospital of Philadelphia, l’University of Arkansas for Medical Sciences, l’University of California San Diego, et des centres internationaux apportant leur contribution à la pathologie, à la génomique et à des cohortes cliniques. Des chercheurs chinois du Peking Union Medical College Hospital et du Peking University First Hospital ont dirigé la recherche prospective sur le BCD. [Sirolimus phase II protocol] [BCD prospective study] Spatial and single-cell mapping

Le soutien représentatif comprend la subvention R01-HL141408 du National Heart, Lung, and Blood Institute, qui a soutenu les études mécanistiques de l’iMCD et le programme sirolimus, aux côtés du soutien du CDCN/Castleman’s Awareness & Research Effort, du financement en médecine de précision de l’Université de Pennsylvanie et des financements intramuros du NIH. Pfizer a fourni le sirolimus pour l’étude de phase II, tandis que le programme de recherche lui-même a puisé dans des soutiens associatifs, académiques et fédéraux plutôt que dans un grand pipeline conventionnel de développement de médicaments. [Increased mTOR activation in iMCD] Sirolimus phase II protocol

Forces, limites et défis

Une force majeure du domaine est qu’il est passé de la chimiothérapie nonspecifique à un traitement informé par le mécanisme : blocage de l’IL-6 pour de nombreux cas d’iMCD, inhibition de mTOR pour un sous-groupe biologiquement plausible résistant, et inhibition de JAK comme prochaine stratégie testable. Le profilage avancé identifie également des populations cellulaires susceptibles de conduire la maladie plutôt que de traiter la maladie de Castleman comme une seule et même condition uniforme. [Siltuximab randomized trial] Spatial and single-cell mapping

La principale limitation est que la “maladie de Castleman” englobe des conditions aux causes et à la biologie différentes. Des changements somatiques ont été trouvés dans certains échantillons d’UCD et d’iMCD, mais aucun moteur causal cohérent n’a été établi pour la majorité des iMCD ; par conséquent, les thérapies systémiques actuellement disponibles suppriment l’inflammation en aval plutôt que d’éliminer de manière fiable la cause initiale. Le faible effectif, la variabilité des classifications diagnostiques, les essais en ouvert et la difficulté d’obtenir des tissus ganglionnaires répétés compliquent la démonstration qu’une réponse est durable, généralisable ou curative. [Somatic alterations study] Sirolimus phase II trial

Perspectives et directions futures

À la date du 11 octobre 2026, une guérison est déjà réaliste pour l’UCD résécable par une chirurgie complète, mais une guérison sans médicament pour iMCD ou MCD associée au HHV-8 n’est pas suffisamment proche pour être affirmée. Les jalons les plus importants à court terme sont un rapport évalué par des pairs sur les résultats de la phase II du sirolimus, des preuves précoces issues de l’essai sur le ruxolitinib, la validation des biomarqueurs des cellules stromales et des cytokines qui prédisent quel chemin est actif chez chaque patient, et la découverte d’une lésion initiatrice reproductible qui peut être directement éliminée. Si ces jalons convergent, la recherche sur Castleman pourrait passer de la maîtrise des tempêtes cytokinées à des traitements de précision capables d’une rémission soutenue sans thérapie indéfinie. UCD consensus guidelines Sirolimus phase II trial Ruxolitinib trial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

References

• UCD consensus guidelines — van Rhee et al., Blood Advances, 2020.
• Castleman disease review — van Rhee et al., Nature Reviews Disease Primers, 2021.
• Siltuximab information — National Cancer Institute, 2026.
• Siltuximab randomized trial — van Rhee et al., The Lancet Oncology, 2014.
• Increased mTOR activation in iMCD — Arenas et al., Blood, 2020.
• PI3K/AKT/mTOR targeting study — Fajgenbaum et al., Journal of Clinical Investigation, 2019.
• Sirolimus phase II trial — University of Pennsylvania, 2026.
• Ruxolitinib trial — University of Pennsylvania, 2026.
• BCD prospective study — Dong et al., Leukemia & Lymphoma, 2022.
• Somatic alterations study — Goodman et al., European Journal of Haematology, 2021.
• Spatial and single-cell mapping — Smith et al., Nature Communications, 2025.
• Identical-twin single-cell study — Chan et al., Blood, 2024.
• Ruxolitinib case report — Kondo et al., American Journal of Hematology, 2022.
• ACCELERATE and sample-donation program — Castleman Disease Collaborative Network, 2026.