Télangiectasie hémorragique héréditaire

Aperçu

Télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT), également appelée syndrome d’Osler-Weber-Rendu, est un trouble héréditaire au cours duquel les vaisseaux sanguins se développent de façon anormale. Il provoque couramment des épistaxis récidivantes et de petits vaisseaux superficiels fragiles appelés télangiectasies, mais peut aussi causer des malformations artério-veineuses (MAV) — des connections directes à flux élevé entre les artères et les veines — dans les poumons, le cerveau, le foie et le tractus gastro-intestinal. HHT est généralement causée par une variante pathogène dans ENG, ACVRL1 ou SMAD4, qui perturbe la signalisation nécessaire au maintien d’une architecture saine des vaisseaux sanguins. La gravité varie énormément, même au sein des familles : certaines personnes présentent principalement des épistaxis, tandis que d’autres développent une anémie, un accident vasculaire cérébral, un abcès cérébral, une insuffisance cardiaque, ou des saignements dangereux provenant des MAV d’organes. [International HHT guidelines]

Les soins actuels sont préventifs et axés sur les complications plutôt que curatifs. Les guidelines internationales recommandent le diagnostic sur la base de critères cliniques et/ou de tests génétiques ; le dépistage des MAV pulmonaires et cérébrales ; le remplacement du fer et les transfusions lorsque nécessaire ; les procédures nasales locales pour les saignements ; l’embolisation pour les MAV pulmonaires adaptées ; et une prise en charge spécialisée des complications hépatiques, gastro-intestinales et liées à la grossesse. [International HHT guidelines] Des médicaments systémiques tels que les agents anti-angiogéniques peuvent réduire les saignements chez certains patients, mais ils ne corrigent pas le défaut héréditaire de signalisation vasculaire. [Bevacizumab randomized trial]

Portée des recherches récentes (2020–présent)

Les recherches sur HHT sont devenues plus axées sur les mécanismes depuis 2020, les chercheurs allant au-delà du contrôle des saignements pour restaurer le réseau de signalisation BMP9/BMP10–ALK1–endogline défectueux ou bloquer des voies en aval anormales telles que AKT et mTOR. Le domaine reste petit comparé aux maladies génétiques plus courantes, et aucune thérapie curative n’a encore atteint la pratique clinique ; cependant, le lancement des premiers essais chez l’homme visant à restaurer des voies impliquées par des anticorps, conjugués à des essais ciblés de petites molécules et à des modèles de thérapie génique de plus en plus sophistiqués, font de cette période la plus active à ce jour pour la recherche sur HHT qui modifie la maladie. [ALK1–BMPRII agonist preclinical study] [Harmony-HHT trial]

Grandes avancées et thérapies émergentes

L’approche directement ciblée par la maladie est la restauration de la signalisation ALK1. DIAG723 est un anticorps bispécifique « regroupant » conçu pour faire se rencontrer les récepteurs ALK1 et BMPRII à la surface des cellules endothéliales, réactivant ainsi la signalisation en aval SMAD1/5/8. Dans des modèles murins HHT-like, des anticorps apparentés ont empêché les MAV rétiniens ; DIAG723 a également réduit les MAV, corrigé l’anémie et amélioré la survie dans un modèle de blocage BMP9/10 néonatal. Ces résultats suggèrent que des vaisseaux malformés ne pourraient pas seulement être empêchés mais, dans certaines conditions, pourraient se remodeler après que la signalisation causale est restaurée. Cependant, il s’agit pour l’instant de preuves précliniques et les travaux cités sont disponibles actuellement sous forme de préprint plutôt que d’un article final évalué par les pairs. [ALK1–BMPRII agonist preclinical study]

Une seconde stratégie consiste à restreindre une croissance excessive des signalisations en aval de la voie mutée de HHT. Les cellules endothéliales dans des modèles HHT expérimentaux présentent une activité accrue de PI3K–AKT–mTOR, ce qui contribue à une croissance vasculaire anormale et à la formation de MAV. Dans les modèles murins, une réduction génétique ou une inhibition pharmacologique de mTORC1, y compris le traitement par la rapamycine, ont réduit la gravité des malformations vasculaires ; les études indiquent également que des cellules au-delà des cellules endothéliales mutantes peuvent influencer la progression de la maladie. [mTORC1 targeting in HHT models] Cette biologie est désormais arrivée à la clinique grâce à l’engasertib, un inhibiteur oral d’AKT, et à ATV-1601, un inhibiteur allostérique sélectif d’AKT1 expérimental. [Engasertib phase 1/2 trial] [Harmony-HHT trial]

Le traitement anti-angiogénique demeure cliniquement pertinent, mais il est mieux compris comme un contrôle de la maladie plutôt que comme une cure. La bevacizumab bloque le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), un moteur majeur de la croissance anormale des vaisseaux. Dans un petit essai randomisé de phase 2 impliquant des patients souffrant de saignements sévères dépendants de transfusion, davantage de participants traités par bevacizumab ont obtenu une réduction majeure des besoins de transfusion que les participants traités par placebo, et l’hémoglobine s’est améliorée à six mois ; l’essai était trop petit pour montrer une différence statistiquement significative pour son endpoint transfusion primaire. [Bevacizumab randomized trial] Le pomalidomide, un médicament immunomodulateur, a produit une réduction cliniquement significative de la gravité des épistaxis et une amélioration de la qualité de vie spécifique à HHT dans l’essai PATH-HHT financé par NHLBI, mais il ne répare pas le gène responsable ni n’élimine les MAV. [PATH-HHT pomalidomide trial]

Le remplacement génique est à un stade plus précoce. Une équipe de l’Université de Californie, San Francisco–Duke University a testé des capsides virales adénoassocieuses (AAV) conçues pour délivrer un gène ALK1 fonctionnel dans les tissus vasculaires pertinents. L’AAVcc84–Alk1 administrée par voie intraveineuse a réduit la gravité des MAV cérébrales chez des souris présentant une perte endothéliale de Alk1, tandis que l’étude a également évalué l’exposition hépatique et la sécurité des organes — des obstacles clés à la thérapie génique vasculaire systémique. [AAV gene-therapy delivery study] Aucun traitement humain de remplacement génique ou d’édition génétique pour HHT n’a encore été rapporté.

L’édition génétique est actuellement plus utile comme plateforme de recherche que comme traitement. Des chercheurs ont créé des lignées iPSC dérivées de personnes atteintes de HHT2, appariées et corrigées pour un variant ACVRL1 avec CRISPR-Cas9, créant des cellules dérivées de patients et corrigées associées pour étudier les mécanismes causaux et tester des thérapies. [Gene-corrected HHT2 iPSC lines] D’autres chercheurs ont utilisé l’édition de base (prime editing) pour introduire une mutation clinique rapportée de ENG dans des iPSC humaines, permettant des modèles d’organoïdes endothéliaux qui isolent plus exactement les effets d’une seule mutation HHT. [Prime-edited HHT iPSC model]

Essais cliniques et approches expérimentales

La preuve randomisée la plus robuste et récente est l’essai de phase 2 PATH-HHT de pomalidomide. L’étude a randomisé 144 personnes atteintes de HHT avec des épistaxis modérés à sévères ; après 24 semaines, le pomalidomide a réduit le Epistaxis Severity Score de 0,94 point supplémentaires par rapport au placebo et a amélioré la qualité de vie spécifique à HHT. La neutropénie, la constipation et l’éruption cutanée étaient plus fréquentes avec le pomalidomide. [PATH-HHT pomalidomide trial] Engasertib, développé par Vaderis Therapeutics, a été évalué dans une étude de phase 1/2 contrôlée par placebo ; le rapport publié a montré des diminutions de la fréquence et de la durée des épistaxis, avec des effets indésirables principalement de type éruption cutanée réversible légère à modérée et d’hyperglycémie comme effets prévisibles. [Engasertib phase 1/2 trial]

Les essais les plus notables en cours de modification de la maladie au 17 octobre 2026 sont DIAMOND et Harmony-HHT. DIAMOND est l’étude de Diagonal Therapeutics, en recrutement, de phase 1/2 chez l’humain, évaluant des doses ascendantes simples et multiples de l’anticorps agoniste ALK1–BMPRII DIAG723 chez des adultes atteints de HHT. [DIAMOND trial registry record] Harmony-HHT est l’essai randomisé, contrôlé par placebo, de phase 1/2 d’Atavistik Bio utilisant l’ATV-1601 par voie orale chez environ 100 adultes ayant une HHT modérée à sévère ; sa période de traitement initiale en aveugle dure 16 semaines, suivie d’une extension en ouvert. [Harmony-HHT trial] Aucun des essais n’a publié de résultats d’efficacité.

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs HHT utilisent des modèles complémentaires car aucun modèle unique ne saisit l’ensemble de la maladie humaine. Cela comprend des knockouts murins endothéliaux des gènes Eng, Acvrl1, Smad4 et des gènes apparentés ; des souris néonatales traitées avec des anticorps bloquant BMP9/BMP10 ; des poissons-zèbres ; des cellules endothéliales issues du sang des patients et des organoïdes vasculaires humains dérivés de iPSC. Les MAV rétiniens murins sont particulièrement utiles pour tester si une intervention prévient ou inverse des connexions anormales artère-veine, tandis que les modèles cérébraux, pulmonaires et hépatiques abordent la maladie spécifique à l’organe. [mTORC1 targeting in HHT models] [ALK1–BMPRII agonist preclinical study]

Les chercheurs affinent également les outils de livraison et de mesure. Les comparaisons de capside AAV testent quels vecteurs peuvent atteindre les cellules endothéliales cérébrales et nasales tout en minimisant l’exposition du foie, et les systèmes iPSC permettent des comparaisons côte à côte de cellules mutantes et corrigées génétiquement. [AAV gene-therapy delivery study] Les résultats comprennent de plus en plus l’imagerie vasculaire, le nombre et la morphologie des MAV, les mesures d’hémoglobine et d’anémie, l’activation SMAD1/5/8 endothéliale, le séquençage ARN, la fréquence et la durée des épistaxis, les besoins en transfusion ou en fer, et les scores validés patient-réportés sur les saignements et la qualité de vie. [PATH-HHT pomalidomide trial] [DIAMOND trial registry record]

Institutions et financement majeurs

Les principaux contributeurs académiques incluent les Feinstein Institutes for Medical Research/Northwell Health, l’Université de Californie, San Francisco, l’Université Duke, le Leiden University Medical Center, le Massachusetts General Hospital, la Mayo Clinic, la Cleveland Clinic et les centres spécialisés HHT participant à des essais multicentriques. Les chercheurs des Feinstein et Diagonal Therapeutics ont conjointement fait progresser le concept d’anticorps de regroupement ALK1–BMPRII des études endothéliales et murines jusqu’à l’essai DIAMOND. [ALK1–BMPRII agonist preclinical study] [DIAMOND trial registry record]

Le National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) des États‑Unis demeure un important financeur public. Sa bourse aux Feinstein Institutes, « Therapeutic Potential of ALK1 Activating Drugs in HHT Models », soutient des expériences dans des modèles murins, des cellules endothéliales de patients et une analyse transcriptomique ; le montant attribué en 2026 était de 558 494 $, après 569 892 $ en 2025. [NHLBI ALK1-activating-drugs award] NHLBI a également financé PATH-HHT, tandis que des sociétés biotechnologiques telles que Diagonal Therapeutics, Atavistik Bio et Vaderis Therapeutics financent désormais le développement clinique précoce de médicaments ciblés. [PATH-HHT pomalidomide trial] [Engasertib phase 1/2 trial] [Harmony-HHT trial]

Forces, limites et défis

La force principale du pipeline actuel est qu’il est de plus en plus ancré dans la biologie de HHT plutôt que dans une simple suppression des saignements. DIAG723 vise à rétablir le signal récepteur perturbé ; les inhibiteurs AKT/mTOR traitent une conséquence descendante observée à répétition ; et le remplacement génique vise à restaurer directement la fonction manquante. L’essai randomisé réussi de pomalidomide montre également que des essais HHT multicentriques et rigoureux sont faisables et que les résultats de saignement centrés sur le patient peuvent détecter un bénéfice cliniquement significatif. [PATH-HHT pomalidomide trial] [ALK1–BMPRII agonist preclinical study]

La principale limitation est la traduction. Les MAV apparaissent dans divers organes sur des décennies, et des variants hétérozygotes hérités peuvent être aggravés par une perte locale du second coup “second-hit” du gène fonctionnel restant, rendant une correction systémique unique difficile. [mTORC1 targeting in HHT models] Des traitements qui réduisent les saignements peuvent ne pas prévenir les AVC, inverser des MAV viscérales établies, ou fonctionner aussi bien dans les maladies liées à ENG, ACVRL1 et SMAD4. Une inhibition de longue durée de la signalisation peut entraîner une toxicité, comme le montrent la neutropénie avec le pomalidomide et l’éruption cutanée ou l’hyperglycémie avec l’inhibition d’AKT. [PATH-HHT pomalidomide trial] [Engasertib phase 1/2 trial] Les approches basées sur l’AAV doivent encore résoudre les questions de posologie, de ciblage tissulaire, de réponses immunitaires, de durabilité et de sécurité de l’altération de la signalisation vasculaire dans tout le corps. [AAV gene-therapy delivery study]

Perspectives et directions futures

Une véritable cure pour l’HHT n’est pas imminente au 17 octobre 2026, car aucune thérapie n’a encore démontré une correction durable du défaut vasculaire héréditaire et une prévention de la maladie à travers les organes chez l’être humain. Le jalon à plus court terme est la preuve que DIAG723 ou ATV-1601 peuvent réduire les saignements de manière sûre tout en montrant des preuves d’engagement de la voie vasculaire et, idéalement, d’une régression ou d’une prévention des malformations artério-veineuses dans des études cliniques. Des résultats positifs établiraient la première classe plausible de traitements modifiant la maladie; les progrès à plus long terme vers une cure dépendront de la démonstration d’un bénéfice durable à l’échelle des organes et de l’avancement du remplacement ou de l’édition génique ciblant l’endothélium au-delà des modèles cellulaires et animaux. DIAMOND trial registry record Harmony-HHT trial AAV gene-therapy delivery study

Références

• International HHT guidelines — Faughnan et al., 2020.
• Bevacizumab randomized trial — Dupuis-Girod et al., 2023.
• PATH-HHT pomalidomide trial — Al-Samkari et al., 2024.
• Engasertib phase 1/2 trial — Al-Samkari et al., 2025.
• ALK1–BMPRII agonist preclinical study — Qutaina et al., 2025.
• DIAMOND trial registry record — Santé Canada, 2026.
• Harmony-HHT trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• mTORC1 targeting in HHT models — Ola et al., 2025.
• AAV gene-therapy delivery study — Yadav et al., 2025.
• Gene-corrected HHT2 iPSC lines — Urdaneta et al., 2025.
• Prime-edited HHT iPSC model — Kim et al., 2024.
• NHLBI ALK1-activating-drugs award — Département de la Santé et des Services sociaux des États-Unis, 2026.