Télangiectasie héréditaire hémorragique

Vue d’ensemble

La Télangiectasie hémorragique héréditaire (THH), également appelée syndrome d’Osler-Weber-Rendu, est une maladie héréditaire au cours de laquelle les vaisseaux sanguins se développent de manière anormale. Elle provoque généralement des vaisseaux superficiels fragiles appelés télangiectasies, des saignements nasaux récurrents, une anémie ferriprive et des connexions artério-veineuses anormales plus importantes — malformations artério-veineuses (MAV) — dans les poumons, le cerveau, le foie ou le tractus gastro-intestinal. Dans la plupart des cas, il s’agit d’une variante nocive dans une copie d’un gène de la voie de signalisation BMP9–ALK1–endoglin, en particulier ENG ou ACVRL1 ; la gravité varie considérablement même au sein des familles. GeneReviews: HHT (ncbi.nlm.nih.gov)

Le pronostic est souvent favorable lorsque la THH est reconnue tôt et que les personnes bénéficient d’un dépistage organisé des MAV pulmonaires et cérébrales, mais des MAV non traitées et des saignements chroniques peuvent provoquer un AVC, un abcès cérébral, une insuffisance cardiaque, une anémie sévère ou une hémorragie potentiellement mortelle. Les soins actuels sont donc préventifs et axés sur les symptômes : surveillance et embolisation des MAV pulmonaires adaptées, prise en charge individualisée des maladies cérébrales et hépatiques, remplacement du fer ou transfusion lorsque nécessaire, hydratation nasale et procédures locales pour les saignements de nez, et médicaments systémiques pour les saignements réfractaires. Ces interventions peuvent être très efficaces, mais elles ne corrigent pas le défaut vasculaire héréditaire sous-jacent. Second International HHT Guidelines GeneReviews: HHT (ncbi.nlm.nih.gov)

Portée des recherches récentes (2020–présent)

Les recherches menées de 2020 jusqu’au 8 août 2026 ont été de plus en plus actives, avec des efforts parallèles pour contrôler les saignements, prévenir de nouvelles MAV et restaurer la signalisation des cellules endothéliales perturbée qui cause la THH. Le domaine a produit des preuves randomisées plus solides pour le traitement médicamenteux des saignements de nez et a fait progresser de véritables concepts de correction de la maladie — en particulier le remplacement du gène pour la déficience ACVRL1/ALK1 — mais aucune thérapie n’a encore démontré une guérison durable chez les individus. Engasertib trial AAV gene-therapy study (nejm.org)

Avancées majeures et thérapies émergentes

La stratégie potentiellement curative la plus claire est le remplacement du gène. Dans une étude sur souris de 2025, des chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco et de l’Université Duke ont testé une capside virale adéno-associée (AAV) ingénérée, AAV.cc84, portant un gène humain fonctionnel ACVRL1/ALK1. La délivrance intraveineuse a ciblé une forte proportion des cellules endothéliales cérébrales tout en limitant la transduction des cellules hépatiques, et a réduit la gravité des MAV cérébrales dans un modèle murin endothélial déficient en Alk1. Il s’agit d’une preuve de principe importante pour le THH de type 2, mais cela demeure préclinique et n’établit pas encore la sécurité, le dosage, la durabilité ou l’applicabilité chez les personnes avec ENG, SMAD4, ou d’autres formes génétiques de THH. AAV gene-therapy study (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

L’édition génomique progresse également comme plateforme de recherche plutôt que comme traitement pour les patients. En 2020, des chercheurs ont généré des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) à partir d’une personne présentant une mutation ACVRL1 et ont utilisé CRISPR-Cas9 pour corriger cette mutation, créant des lignées cellulaires corrigées appariées pour étudier la biologie de la maladie. Plus récemment, des chercheurs ont utilisé des modèles humains de cellules souches ingénierées, des cellules endothéliales, des cellules musculaires lisses et des organoïdes vasculaires tridimensionnels pour démontrer que l’haplo-insuffisance de ENG peut altérer la structure des vaisseaux, la survie cellulaire et les interactions endothélium–muscule lisse. Ces approches peuvent identifier quels types de cellules et quels changements moléculaires doivent être réparés avant que l’édition génétique puisse être envisagée comme traitement systémique. CRISPR-corrected HHT iPSCs HHT vessel-organoid models (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

La correction de la voie par de petites molécules est devenue une stratégie importante à court terme. La perte liée à la THH de signalisation BMP9–ALK1–endoglin peut laisser les cellules endothéliales avec une activité PI3K–AKT excessive, favorisant une croissance vasculaire anormale. L’engasertib, un inhibiteur allostérique oral de l’AKT, a été testé dans un essai contrôlé par placebo et a réduit la fréquence et la durée des saignements de nez sur 12 semaines, avec éruption cutanée et hyperglycémie réversible comme effets indésirables marquants. Il s’agit d’un traitement ciblé sur le mécanisme et pourrait modifier la maladie, mais ce n’est pas une correction génique et cela n’a pas encore démontré qu’il élimine les MAV existantes ou empêche durablement l’apparition de nouvelles MAV. Engasertib trial (nejm.org)

D’autres approches expérimentales visent à normaliser le comportement endothélial anormal. Une étude de 2024 a montré que l’inhibiteur CDK4/6 approuvé palbociclib prévenait le développement des MAV chez des modèles souris créés en bloquant BMP9/10 ou en supprimant l’endothélium Alk1. Le résultat relie le contrôle anormal du cycle cellulaire endothélial à la formation des MAV et offre une piste de repositionnement de médicaments, bien que les toxicités des traitements anticancéreux et la distinction entre prévenir de nouvelles lésions chez la souris et inverser des MAV humaines établies restent des obstacles importants. Palbociclib in HHT models (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Essais cliniques et approches expérimentales

Le résultat clinique le plus solide récemment est l’essai randomisé de phase 2 PATH-HHT portant sur le pomalidomide, un médicament immunomodulateur oral. Chez 144 participants souffrant de saignements de nez modérés à sévères liés à la THH, 24 semaines de pomalidomide ont produit une amélioration cliniquement significative du Score de Sévérité de l’Épistaxis par rapport au placebo, avec une différence entre les groupes de −0,94 point ; les scores de qualité de vie se sont également améliorés. La neutropénie, la constipation et l’éruption cutanée étaient plus fréquentes avec le pomalidomide. L’essai était financé par le National Heart, Lung, and Blood Institute et l’inscription a été terminée tôt après avoir atteint un seuil d’efficacité pré-spécifié, mais le pomalidomide traite les saignements plutôt que de corriger la mutation héritée. PATH-HHT trial PATH-HHT registry record (nejm.org)

Vaderis Therapeutics a sponsorisé l’essai multicentrique, contrôlé par placebo de l’engasertib, enregistré sous NCT05406362. Soixante-quinze participants ont reçu l’engasertib 30 mg, l’engasertib 40 mg, ou un placebo quotidiennement pendant 12 semaines; les deux groupes à dose active ont présenté des réductions moyennes plus importantes de la fréquence et de la durée des saignements de nez que le placebo, tandis qu’une extension en open-label se poursuivait. Engasertib trial (nejm.org)

Plusieurs médicaments réutilisés antiangiogéniques ou dirigés par une voie restent des options expérimentales importantes. Un essai randomisé de phase 2 en 2023 utilisant bevacizumab intraveineux chez des patients THH dépendants de transfusions n’a pas atteint son endpoint de transfusion primaire dans un petit échantillon sous-dimensionné, mais l’hémoglobine s’est améliorée à six mois et les participants recevant une exposition médicamenteuse plus élevée ont eu moins de transfusions. L’étude de pazopanib à faible dose de Cure HHT, NCT03850964, a terminé sa phase primaire le 21 novembre 2025 et était répertoriée comme active mais non recrutant dans la mise à jour du registre du 19 mars 2026, avec une fin d’étude alors estimée à juillet 2026 ; comme cette estimation est dépassée au 8 août 2026, des résultats ou un statut mis à jour sont nécessaires avant d’en tirer des conclusions. Une petite étude de phase 2 sur le tacrolimus, sponsorisée par Unity Health Toronto, s’est terminée en octobre 2024 après l’inclusion de 10 participants ; elle testait si le tacrolimus à faible dose pouvait réduire les saignements tout en restaurant la signalisation liée à ALK1. Bevacizumab randomized trial Pazopanib phase 2/3 registry record Tacrolimus phase 2 registry record (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs en THH combinent des modèles de souris génétiquement modifiés avec des cellules dérivées de patients et des modèles vasculaires humains de plus en plus sophistiqués. La délétion conditionnelle d’Alk1 endothélial, le blocage de BMP9/10, et les modèles Eng ou Smad4 permettent aux chercheurs de déclencher la formation de MAV et de tester si un traitement prévient ou réduit les shunts anormaux. Ces systèmes ont impliqué une signalisation excessive VEGF et PI3K–AKT–mTOR, une prolifération endothéliale anormale, une identité vasculaire altérée et des influences inflammatoires dans la formation des lésions. Preclinical HHT-model update Palbociclib in HHT models (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Pour la traduction vers une guérison, les chercheurs testent des vecteurs de livraison aussi soigneusement que les gènes thérapeutiques. Le travail sur AAV.cc84 a comparé des capside virales conçues, l’administration intraveineuse vs intranasale, le ciblage des cellules endothéliales, l’exposition hépatique hors cible, la fonction d’organes et les résultats histologiques MAV. Parallèlement, des iPSCs corrigées isogéniques et des organoïdes vasculaires permettent aux chercheurs de comparer les cellules porteuses de la mutation d’un patient avec des cellules corrigées génétiquement appariées, améliorant la capacité d’identifier des biomarqueurs et de tester des thérapies dans des tissus humains avant les essais cliniques. AAV gene-therapy study CRISPR-corrected HHT iPSCs HHT vessel-organoid models (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Principales institutions et financement

Les principaux contributeurs comprennent le Massachusetts General Hospital et ses collaborateurs PATH-HHT ; la Cleveland Clinic, Mayo Clinic, Johns Hopkins University, Stanford University, University of California, San Francisco, Duke University, University of Toronto/Unity Health Toronto, et les centres européens THH. UCSF et Duke ont dirigé les travaux récents sur la livraison génique AAV, tandis que le Massachusetts General Hospital a coordonné le programme pivot sur le pomalidomide et Vaderis Therapeutics a financé l’essai de preuve de concept d’engasertib. AAV gene-therapy study PATH-HHT trial Engasertib trial (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Cure HHT a joué un rôle catalyseur en matière de financement et d’infrastructures, déclarant 2,1 millions de dollars en subventions de démarrage, prix pour jeunes chercheurs et conférences converties en plus de 51,3 millions de dollars provenant du NIH, du Department of Defense, de la FDA et de sources européennes. Son portefeuille de financement répertorie 3,64 millions de dollars de soutien du NIH pour PATH-HHT et, pour le programme randomisé pazopanib, 5,24 millions de dollars du Department of Defense plus 877 824 dollars de la FDA, aux côtés du soutien Cure HHT. Cure HHT funding portfolio (curehht.org)

Forces, limites et défis

Une force majeure des recherches actuelles sur la THH est qu’elles relient désormais la génétique, le mécanisme, les modèles animaux et les essais cliniques randomisés. Le pomalidomide et l’engasertib apportent des preuves que des thérapies systémiques peuvent améliorer des issues de saignement cliniquement significatives, tandis que le remplacement AAV de ALK1 offre une voie rationnelle pour traiter la cause d’au moins un sous-type génétique. L’utilisation d’iPSCs corrigées génétiquement et d’organoïdes vasculaires devrait également améliorer la sélection des cibles et réduire la dépendance à un seul modèle. PATH-HHT trial Engasertib trial AAV gene-therapy study HHT vessel-organoid models (nejm.org)

La principale limitation est que la plupart des progrès cliniques restent symptomatiques, pas curatifs. La THH est hétérogène sur le plan génétique et clinique, de sorte que le remplacement de ACVRL1 ne peut pas à lui seul guérir les personnes porteuses d’ENG, SMAD4, ou d’autres variantes causales. Une thérapie génique systémique doit atteindre les cellules endothéliales pertinentes dans des organes tels que le nez, les poumons, le cerveau, le foie et le tractus gastro-intestinal tout en évitant les réactions immunitaires, l’expression hors cible nuisible, la toxicité liée à la dose et l’incertitude quant à la régression des MAV établies. Des essais à petite échelle, des mesures de saignement variables, des obstacles au recrutement pour les maladies rares, la sécurité à long terme des médicaments et l’accès inégal aux centres experts THH compliquent également le chemin vers des preuves définitives. GeneReviews: HHT AAV gene-therapy study Tacrolimus phase 2 registry record (ncbi.nlm.nih.gov)

Perspectives et directions futures

HHT n’est pas proche d’un remède humain prouvé à la date du 8 août 2026, mais le domaine est allé au-delà du simple contrôle des saignements locaux. Les jalons les plus importants à surveiller sont la publication des résultats de pazopanib en phase 2/3; la confirmation et le suivi à plus long terme des bénéfices du pomalidomide et de l’engasertib; des preuves que des médicaments ciblés peuvent prévenir ou inverser les MAVs (malformations artério-veineuses) plutôt que de simplement réduire les saignements; et des études de sécurité formelles qui font passer le remplacement génique par AAV ciblant l’endothélium des souris vers les humains. Un premier « remède fonctionnel » réaliste pourrait être une prévention durable de nouvelles lésions et des saignements majeurs, tandis qu’une véritable cure génétique nécessitera une correction ou un remplacement sûr et durable à travers le système vasculaire et à travers les génotypes HHT. Pazopanib phase 2/3 registry record AAV gene-therapy study Engasertib trial (clinicaltrials.gov)

References

• GeneReviews: Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia — University of Washington, Seattle, 2026.
• Second International HHT Guidelines — Faughnan et al., 2020.
• AAV gene-therapy study — Yadav et al., 2025.
• CRISPR-corrected HHT iPSCs — Bouma et al., 2020.
• HHT vessel-organoid models — Kuroda et al., 2024.
• Palbociclib in HHT models — Genet et al., 2024.
• Engasertib trial — Al-Samkari et al., 2025.
• PATH-HHT trial — Al-Samkari et al., 2024.
• PATH-HHT registry record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Bevacizumab randomized trial — Dupuis-Girod et al., 2023.
• Pazopanib phase 2/3 registry record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Tacrolimus phase 2 registry record — ClinicalTrials.gov, 2025.
• Preclinical HHT-model update — Tual-Chalot et al., 2022.
• Cure HHT funding portfolio — Cure HHT, 2026.