Syndrome de Leigh

Overview

Leigh syndrome, également appelé spectre du syndrome de Leigh, est un trouble héréditaire rare dans lequel les mitochondries — les structures cellulaires qui produisent l’énergie utilisable — ne peuvent pas répondre aux fortes demandes énergétiques du cerveau et d’autres organes. Il commence généralement dans l’enfance ou la première enfance avec un retard de développement ou une perte de compétences, des mouvements anormaux, des problèmes d’alimentation, des convulsions, des anomalies respiratoires et des lésions caractéristiques des structures profondes du cerveau visibles à l’IRM; les causes peuvent résider soit dans l’ADN nucléaire, soit dans l’ADN mitochondrial. GeneReviews: Nuclear Gene-Encoded Leigh Syndrome Spectrum

Outcomes differ greatly by the underlying gene, age at onset, and involvement of the brainstem, heart, or respiratory system, but early-onset disease is often severe and progressive; GeneReviews notes that up to half of people with nuclear-gene Leigh syndrome spectrum die by age three years. GeneReviews: Nuclear Gene-Encoded Leigh Syndrome Spectrum Il n’existe pas de traitement curatif approuvé. La prise en charge actuelle est pluridisciplinaire et de soutien — gestion de l’acidose, des convulsions, des symptômes moteurs, de la nutrition, de la respiration, des maladies cardiaques, de la rééducation et des complications — tandis que le diagnostic génétique peut identifier la minorité de causes pour lesquelles un traitement spécifique au mécanisme peut aider. GeneReviews: mtDNA-Associated Leigh Syndrome Spectrum

Scope of Recent Research (2020–present)

La recherche depuis 2020 est devenue plus ciblée et plus translationnelle : les chercheurs testent le remplacement de gène pour des formes nucléaires à gène unique, recherchent des médicaments qui améliorent l’équilibre redox mitochondrial ou le métabolisme énergétique à travers plusieurs formes génétiques, et construisent des registres de patients et des études d’histoire naturelle nécessaires pour des essais cliniques pratiques. Leigh syndrome global patient registry Le domaine est actif mais reste loin d’une cure universelle car le syndrome de Leigh est un groupe de troubles génétiquement diversifié plutôt qu’une maladie moléculaire unique ; le chemin curatif le plus plausible actuellement est un traitement personnalisé pour des sous-types génétiques définis, en particulier les déficiences nucléaires susceptibles à un remplacement de gène. Gene replacement in Ndufs4 mice

Major Breakthroughs and Emerging Therapies

Remplacement de gène pour les formes nucléaires est la stratégie potentiellement curative la plus claire en développement préclinique. Dans une étude de 2020, l’administration intraveineuse d’un adéno-associé viral (AAV) capable de pénétrer le cerveau portant un gène fonctionnel NDUFS4 a restauré l’activité du complexe I dans plusieurs organes, amélioré le comportement et les mesures métaboliques, réduit la pathologie dans le cerveau, la rétine et le cœur, et prolongé la survie dans un modèle murin adulte. Gene replacement in Ndufs4 mice C’était une preuve de principe importante car elle montrait qu’un traitement peut devoir atteindre à la fois le système nerveux et les organes périphériques plutôt que le cerveau seul. Gene replacement in Ndufs4 mice

Un programme parallèle cible le Leigh syndrome lié à SURF1, une déficience de la chaîne IV. Une construction intrathécale AAV9-SURF1 a partiellement restauré l’activité de la chaîne IV dans le cerveau, le foie et les muscles et amélioré l’acidose lactique induite par l’exercice chez des souris déficientes en Surf1 après une dose unique. AAV9 gene replacement for SURF1 Leigh syndrome Fait important, un suivi en 2025 a trouvé une toxicité dans les tissus du ganglion rachidien dorsal et du cœur à partir de la construction initiale à haute expression chez les rats ; la refonte du promoteur et de la séquence régulatrice a abaissé l’expression de SURF1 tout en conservant les signaux d’efficacité et en minimisant la toxicité chez les rongeurs. Improved AAV9-SURF1 design C’est un progrès vers un vecteur cliniquement utilisable, mais cela démontre aussi pourquoi le travail de sécurité préclinique est indispensable avant une dose chez l’homme pour la première fois. Improved AAV9-SURF1 design

Approches métaboliques et dirigées par la redox visent à protéger les cellules malgré la mutation sous-jacente plutôt qu’à remplacer le gène défectueux. Chez les souris Ndufs4 knockout, une exposition continue à 11 % d’oxygène a empêché la neurodégénérescence et a augmenté l’espérance de vie d’environ cinq fois ; les chercheurs ont attribué ce bénéfice à la correction d’une exposition anormalement élevée à l’oxygène cérébral et à la préservation du NAD^+, un transporteur d’électrons cellulaire essentiel. [Hypoxia and NAD+ in Leigh mice] L’hypoxie n’est pas un traitement humain établi et nécessiterait des tests de sécurité extrêmement rigoureux, mais le travail identifie la gestion de l’oxygène et l’équilibre du NAD^+ comme mécanismes de maladie actionnables. [Hypoxia and NAD+ in Leigh mice]

Découverte de médicaments chez l’Homme a connu une accélération substantielle. En 2026, des chercheurs ont combiné des organoïdes cérébraux dérivés de patients portant SURF1, le séquençage RNA à cellule unique, des prédictions de repurposing de médicaments basées sur l’apprentissage profond, et un dépistage de survie chez la levure ; les deux voies de dépistage ont convergé vers des composés azolés, et le talarozole et le sertaconazole ont amélioré la structure neuronale, la libération de lactate et la croissance dans des organoïdes du mésencéphale Leigh. Deep-learning screening in brain organoids Il s’agit de résultats en laboratoire, non de preuves que l’un ou l’autre médicament fonctionne chez les personnes atteintes du syndrome de Leigh, mais ils fournissent des candidats de réutilisation spécifiques et une plateforme reproductible pour la découverte de médicaments de précision. Deep-learning screening in brain organoids

Clinical Trials and Experimental Approaches

Le programme d’intervention actuel le plus directement axé sur Leigh identifié dans les documents publics est l’essai de phase 2a enregistré par Thiogenesis Therapeutics de TTI-0102, un composé dérivé de la cystéamine destiné à améliorer l’équilibre thiol/redox. L’étude est conçue comme un essai séquentiel de dosage croissant chez les adolescents, les adultes et les enfants atteints du spectre du syndrome de Leigh ; l’enregistrement ClinicalTrials.gov était indiqué comme “not yet recruiting” dans sa mise à jour publique la plus récente, tandis que le sponsor indique que l’essai approuvé par la FDA devrait commencer en 2026. [TTI-0102 Phase 2a trial, NCT06990984] No Leigh-specific efficacy results have been posted. [TTI-0102 Phase 2a trial, NCT06990984]

Vatiquinone, anciennement EPI-743/PTC-743, a été étudié dans les maladies mitochondriales héréditaires, y compris des études antérieures sur le syndrome de Leigh. Sa récente étude de sécurité en ouvert, NCT05218655, a recruté 101 participants déjà traités atteints d’une maladie mitochondriale héréditaire mais a été interrompue prématurément après que PTC a cessé le développement pour cette indication sur la base des résultats de l’étude précédente ; elle ne fournit donc pas actuellement de preuve d’un bénéfice modificateur de la maladie dans le syndrome de Leigh. Vatiquinone long-term safety study, NCT05218655

Methodologies and Scientific Approaches

Les chercheurs utilisent des modèles complémentaires car aucun modèle unique ne capture toutes les formes du syndrome de Leigh. Ceux-ci comprennent des souris génétiquement modifiées telles que les knockouts Ndufs4 et Surf1 ; des fibroblastes de patients ; des cellules souches pluripotentes induites — des cellules adultes reprogrammées en cellules souches — et des organoïdes cérébraux ; et des modèles de levure pour des dépistages de survie à haut débit. Improved AAV9-SURF1 design Deep-learning screening in brain organoids

Les mesures principales sont tout aussi larges : l’activité de la chaîne respiratoire mitochondrienne, les marqueurs de lactate et d’acidose-basique, la neuro-imagerie, les résultats moteurs et comportementaux, la survie, les changements d’expression génique spécifiques au type cellulaire, et la charge de maladie rapportée par le patient ou le soignant. Gene replacement in Ndufs4 mice Un registre global commencé en 2021 et l’étude prospective d’histoire naturelle du Leigh Syndrome International Consortium visent à transformer ces observations en critères d’évaluation cliniques validés et à rendre le recrutement plus faisable pour une condition aussi rare et génétiquement hétérogène. Leigh syndrome global patient registry LSIC Natural History Study

Leading Institutions and Funding

Des contributeurs académiques notables incluent le UT Southwestern Medical Center et la UMass Chan Medical School dans le développement d’AAV SURF1, et la collaboration Grenoble/EPFL/Telethon Institute of Genetics and Medicine derrière le remplacement du gène NDUFS4. Improved AAV9-SURF1 design Gene replacement in Ndufs4 mice Les travaux de dépistage d’organoïdes en 2026 impliquent des groupes européens de recherche sur les maladies mitochondriales et les cellules souches et illustrent le rôle croissant de la biologie computationnelle aux côtés des laboratoires mitochondriaux traditionnels. Deep-learning screening in brain organoids

Les organisations dirigées par les patients jouent un rôle inhabituellement important dans ce domaine. Le Leigh Syndrome International Consortium — formé par la Lily Foundation, Mitocon, Mito Foundation, UMDF et People Against Leigh Syndrome — annonce des engagements de plus d’un million de dollars américains pour son effort de recherche pluriannuel. Leigh Syndrome International Consortium Cure Mito Foundation a reçu une subvention de renforcement des capacités Rare As One de 800 000 dollars US de la Chan Zuckerberg Initiative en 2024 et soutient des modèles de maladie, la thérapie génique, le repositionnement de médicaments et un registre mondial. Patient-led advocacy and research expansion

Strengths, Limitations, and Challenges

La principale force du paysage actuel est qu’il contient désormais des thérapies adaptées à la biologie : remplacement du gène pour les gènes nucléaires à perte de fonction, médicaments dirigés par les voies pour le stress métabolique partagé, et des systèmes d’organoïdes humains qui peuvent tester des médicaments dans des cellules nerveuses pertinentes à la maladie. AAV9 gene replacement for SURF1 Leigh syndrome Deep-learning screening in brain organoids L’infrastructure du registre et de l’histoire naturelle aborde également un problème central des maladies rares : des populations de patients petites et dispersées et une connaissance limitée des mesures de résultats qui évoluent de manière fiable au fil du temps. Leigh syndrome global patient registry

Les limitations sont importantes. Le remplacement du gène par AAV n’est pertinent que pour certaines causes nucléaires et doit atteindre en toute sécurité le cerveau et souvent plusieurs organes périphériques ; les résultats de toxicité du vecteur SURF1 révisé montrent qu’une expression transgénique excessive peut elle-même être nocive. Improved AAV9-SURF1 design Les thérapies métaboliques plus générales peuvent être plus faciles à déployer à travers les génotypes mais peuvent réduire les symptômes ou ralentir les lésions plutôt que de corriger la mutation causale, et les résultats prometteurs chez la souris ou dans les organoïdes ne permettent pas d’établir un bénéfice clinique. Hypoxia and NAD+ in Leigh mice Deep-learning screening in brain organoids

Outlook and Future Directions

À la date du 21 octobre 2026, une cure pour le syndrome de Leigh n’est pas anticipée pour l’ensemble du syndrome, mais des cures spécifiques aux sous-types deviennent scientifiquement crédibles — plus notablement le remplacement de gène pour des déficits nucléaires soigneusement sélectionnés. [Gene replacement in Ndufs4 mice] Les jalons à surveiller sont les essais chez l’homme pour les vecteurs de remplacement de gène optimisés, les résultats du programme Phase 2a de TTI-0102, la validation indépendante des candidats médicamenteux dépistés dans des organoïdes, et l’achèvement de jeux de données prospective d’histoire naturelle qui peuvent soutenir des essais conçus de manière adéquate. [TTI-0102 Phase 2a trial, NCT06990984] [LSIC Natural History Study]

Références

• GeneReviews: Nuclear Gene-Encoded Leigh Syndrome Spectrum — Université de Washington, 2025.
• GeneReviews: mtDNA-Associated Leigh Syndrome Spectrum — Université de Washington, 2025.
• Gene replacement in Ndufs4 mice — Reynaud-Dulaurier et al., 2020.
• AAV9 gene replacement for SURF1 Leigh syndrome — Ling et al., 2021.
• Improved AAV9-SURF1 design — Ling et al., 2025.
• Hypoxia and NAD+ in Leigh mice — Jain et al., 2021.
• Deep-learning screening in brain organoids — Pujol et al., 2026.
• TTI-0102 Phase 2a trial, NCT06990984 — ClinicalTrials.gov, 2025.
• Thiogenesis pipeline — Thiogenesis Therapeutics, 2026.
• Vatiquinone long-term safety study, NCT05218655 — ClinicalTrials.gov, 2025.
• Leigh syndrome global patient registry — Parikh et al., 2023.
• LSIC Natural History Study — Leigh Syndrome International Consortium, 2026.
• Leigh Syndrome International Consortium — Leigh Syndrome International Consortium, 2026.
• Patient-led advocacy and research expansion — collaborateurs de la Fondation Cure Mito, 2025.