Syndrome de Leigh

Vue d’ensemble

Leigh syndrome est un trouble grave et progressif de la production d’énergie mitochondriale — le processus que les cellules utilisent pour produire une énergie utilisable. Il commence habituellement dans la petite enfance ou au début de l’enfance et peut provoquer un retard de développement ou une perte de compétences, une hypotonie, des problèmes de mouvement, des convulsions, des troubles de l’alimentation, des anomalies respiratoires et des lésions caractéristiques des structures profondes du cerveau. Il est génétiquement diversifié : des mutations pathogènes dans l’ADN mitochondrial ou dans plus de 120 gènes nucléaires peuvent produire le spectre du syndrome de Leigh. GeneReviews overview

Le pronostic varie sensiblement selon la cause génétique et l’âge d’apparition, mais il est souvent mauvais: des détériorations épisodiques et un déclin neurologique progressif sont fréquents, et jusqu’à la moitié des personnes atteintes du spectre de la maladie de Leigh codée par des gènes nucléaires meurent avant l’âge de trois ans. Les soins actuels sont essentiellement pluridisciplinaires et de soutien—la gestion des convulsions, de la dystonie, de la nutrition, de la respiration, des maladies cardiaques et des crises métaboliques—tandis qu’une minorité des formes génétiquement définies disposent de traitements ciblés, tels que la biotine et la thiamine pour les maladies liées à SLC19A3, la coenzyme Q10 pour une déficience primaire en coenzyme Q10, ou un régime cétogène pour certaines déficiences en pyruvate déshydrogénase. GeneReviews overview

Portée des recherches récentes (2020–présent)

L’activité de recherche a augmenté, mais le domaine en est encore à ses débuts sur le chemin vers une cure, car «syndrome de Leigh» représente de nombreuses maladies biologiquement distinctes plutôt qu’un seul défaut. Les questions dominantes sont de savoir comment remplacer en toute sécurité un gène nucléaire défectif dans le cerveau et dans le corps, comment corriger ou compenser le dysfonctionnement mitochondrial causé par des variants d’ADN mitochondrial, et si des approches indépendantes du gène — améliorant le métabolisme cellulaire, réduisant l’inflammation ou modifiant les réponses au stress — peuvent ralentir la progression à travers plusieurs causes. La preuve de guérison la plus solide se situe encore dans les modèles animaux, alors que les études chez l’humain testent principalement des médicaments modifiant l’évolution de la maladie ou stabilisant les symptômes. NDUFS4 gene replacement in mice Leigh syndrome natural-history study

Grandes avancées et thérapies émergentes

Le remède potentiel le plus direct est gene replacement pour les formes causées par des défauts de l’ADN nucléaire. En 2020, des chercheurs ont utilisé un virus adéno-associé (AAV), un virus de délivrance modifié, pour restaurer l’expression de Ndufs4 chez des souris adultes dépourvues de ce gène du complexe I. Les souris traitées ont présenté un retard du déclin neurologique et une extension marquée de leur survie ; la moitié des animaux traités a survécu jusqu’à 250 jours, bien au-delà des animaux non traités. NDUFS4 gene replacement in mice Une étude ultérieure a montré que deux doses systémiques d’AAV9 auto-complémentaire portant NDUFS4 humain ont empêché le phénotype de maladie de Leigh sévère ressemblant chez des souris Ndufs4-knockout. Dual-dose AAV9-NDUFS4 study Ces études constituent une preuve de principe importante, mais elles ne sont pas encore des essais cliniques chez l’homme et ne s’appliquent directement qu’à la forme relativement rare liée à NDUFS4.

Une autre stratégie émergente vise à modifier la biologie délétère en aval plutôt qu’à corriger la mutation causale. Des travaux chez la souris Ndufs4-knockout ont identifié la neuroinflammation comme un moteur de la maladie: en réduisant les leucocytes associés à la maladie, ou en inhibant l’enzyme de signalisation des cellules immunitaires PI3K-gamma, cela a empêché ou réduit considérablement les lésions cérébrales, les convulsions, le dysfonctionnement respiratoire, les anomalies métaboliques et la mort précoce dans ce modèle. Leukocyte-targeting study Cela a modifié la vision du champ du syndrome de Leigh, passant d’un trouble purement dû à une déficience énergétique à celui où les réponses immunitaires peuvent aussi amplifier les lésions cérébrales.

Les données les plus avancées récentes sur les médicaments proviennent du Japon pour SPP-004, une combinaison d’acide 5-aminolévulinique chlorhydrate et de citrate ferreux sodique destinée à soutenir le métabolisme mitochondrial lié à l’hème. Dans une étude de phase III à retrait randomisé, 54 personnes ont d’abord reçu un traitement en ouverture; 28 répondeurs initiaux ont ensuite intégré une comparaison en aveugle de 48 semaines. Dans le groupe randomisé évaluable, l’arrêt pour inefficacité était plus faible avec SPP-004 qu’avec le placebo — 15,4 % contre 50,0 % — et les réactions indésirables rapportées étaient légères. SPP-004 Phase III trial Ceci est une preuve prometteuse d’un bénéfice clinique maintenu chez les répondeurs initiaux sélectionnés, mais cela n’établit pas la réversion de la maladie génétique sous-jacente ni une guérison.

Le traitement de précision demeure important même avant l’arrivée de la thérapie génique. Pour certains troubles du spectre de Leigh, un diagnostic génétique précoce peut identifier des thérapies qui pourraient modifier de manière substantielle l’évolution de la maladie, y compris les affections sensibles aux vitamines et la carence primaire en coenzyme Q10. GeneReviews overview Pour les maladies mitochondriales liées à l’ADN mitochondrial, des nucléases mitochondriales programmables et des plates-formes d’édition de bases sont en cours de développement pour réduire la proportion de génomes mitochondriaux mutés dans les cellules, mais ces approches restent expérimentales et n’ont pas encore donné lieu à des traitements cliniques pour le syndrome de Leigh. Mitochondrial DNA-associated Leigh syndrome overview

Essais cliniques et approches expérimentales

SPP-004 est la réussite interventionnelle récente la plus claire, spécifiquement dans le syndrome de Leigh. Son étude exploratoire précédente a recruté dix enfants âgés de moins de deux ans, a utilisé une période randomisée et contrôlée par placebo de 12 semaines suivie d’un traitement en clair, et a poursuivi le traitement pendant jusqu’à 204 semaines; l’étude était trop petite pour démontrer une différence entre les groupes statistiquement significative pendant la période en aveugle, mais a fourni la justification pour l’essai de confirmation ultérieur. SPP-004 exploratory and extension study

Plusieurs études en cours ou prévues évaluent des traitements modificateurs de la maladie plus larges plutôt que la correction génétique. TTI-0102 Phase 2a trial À l’Hôpital pour enfants de Philadelphie, une étude pilote de Phase 2 avec extension à long terme évalue le sirolimus oral quotidien chez des personnes atteintes du syndrome de Leigh confirmé génétiquement, en utilisant des mesures de sécurité, de troubles du mouvement et de gravité de la maladie mitochondriale. Sirolimus Phase 2 trial

Le dossier clinique illustre également la difficulté de traduire des résultats encourageants chez la souris. L’essai de phase 2a prévu par Aadi Bioscience pour nab-sirolimus administré par voie intraveineuse (ABI-009) a été retiré avant l’enrôlement après le retrait de sa demande IND; l’enrôlement réel était nul. ABI-009 Phase 2a record Vatiquinone, un médicament expérimental axé sur les antioxydants anciennement appelé EPI-743, a mené à terme un essai de phase 2/3 chez 68 personnes atteintes d’épilepsie réfractaire et de maladie mitochondriale, y compris le syndrome de Leigh, mais le registre ne rapporte pas les résultats de l’étude. Vatiquinone refractory-epilepsy trial

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs associent des modèles animaux génétiquement précis à des systèmes dérivés de patients humains. La souris Ndufs4-knockout est largement utilisée pour tester le remplacement de gènes, les interventions métaboliques et les approches anti-inflammatoires, car elle développe des lésions cérébrales et une maladie neurologique progressive ressemblant à une forme définie du syndrome de Leigh. NDUFS4 mouse-model review Des cellules souches pluripotentes induites humaines—des cellules issues de patients reprogrammées en cellules souches polyvalentes—sont en train d’être converties en neurones et en organoïdes cérébraux tridimensionnels pour étudier les premiers processus de la maladie et tester des médicaments candidats dans un cadre pertinent pour le patient. Leigh syndrome cerebral-organoid model

La préparation des essais cliniques dépend de données sur l’histoire naturelle plus solides et de résultats mesurables. SPP-004 Phase III trial Le Registre international du syndrome de Leigh et les initiatives associées sur l’histoire naturelle sont conçus pour assembler les données cliniques et de laboratoire longitudinales nécessaires pour identifier les facteurs pronostiques et créer des essais faisables dans une population rare et génétiquement hétérogène. International Leigh syndrome registry

Institutions de premier plan et financement

Des contributeurs académiques et cliniques importants comprennent le groupe de l’Université de Padoue dirigé par Massimo Zeviani, qui a fait progresser les études de remplacement génique par AAV ciblant NDUFS4 ; Seattle Children’s Research Institute, qui a développé les travaux axés sur l’inflammation dans le modèle Ndufs4 ; et le Children’s Hospital of Philadelphia, qui mène l’essai du sirolimus. Dual-dose AAV9-NDUFS4 study Leukocyte-targeting study Sirolimus Phase 2 trial

Le financement dirigé par les patients et le financement public sont également importants. En 2021, le Consortium international du syndrome de Leigh a accordé US$150 000 répartis sur cinq équipes, dont US$50 000 à l’Université de Padoue pour la thérapie génique dans des modèles murins du syndrome de Leigh. LSIC 2021 grant cycle Le consortium nord-américain des maladies mitochondriales soutenu par le NIH fournit une infrastructure pour les études et la formation sur les maladies mitochondriales dans le cadre de la subvention U54NS078059, tandis qu’une bourse du NIH à Washington University a commencé en 2024 avec US$596 783 pour des recherches sur les voies de transfert mitochondrial dans une maladie apparentée au Leigh. NAMDC funding program NIH mitochondrial-transfer award

Points forts, limites et défis

Un point fort majeur est que les chercheurs disposent désormais de cibles biologiques crédibles plutôt que de simples soins de soutien généraux : un remplacement médié par AAV peut sauver un modèle de maladie à gène unique, et le ciblage des cellules inflammatoires peut prévenir une pathologie étendue dans un autre cadre préclinique. NDUFS4 gene replacement in mice Leukocyte-targeting study Des études humaines sur SPP-004 et le sirolimus montrent également que des essais rigoureusement conçus deviennent de plus en plus faisables, soutenus par de meilleures échelles d’évaluation, des registres et des données d’histoire naturelle. SPP-004 Phase III trial Sirolimus Phase 2 trial

La limitation centrale est l’hétérogénéité : une thérapie qui corrige NDUFS4 ne peut pas corriger les nombreuses autres causes nucléaires ou mitochondriales du syndrome de Leigh. GeneReviews overview La thérapie génique doit également atteindre suffisamment de tissus cérébraux et périphériques, éviter la toxicité immunitaire, assurer une expression durable et être administrée suffisamment tôt pour prévenir des lésions irréversibles. Les essais de médicaments doivent faire face à de petites populations, à une progression variable, à des différences développementales et à des critères d’évaluation qui peuvent ne pas refléter des changements significatifs de manière égale chez les enfants et les adultes. Leigh syndrome natural-history study

Perspectives et directions futures

Leigh syndrome n’est pas proche d’un remède largement applicable au 8 août 2026, mais le chemin devient plus clair. Les jalons à surveiller sont : des études de sécurité humaines sur le remplacement génique pour un sous-type nucléaire défini ; une confirmation reproductible du bénéfice de SPP-004 et de son parcours réglementaire ; les résultats des programmes sirolimus et TTI-0102 ; et si des modèles cellulaires dérivés de patients peuvent identifier des thérapies spécifiques au génotype assez rapidement pour les enfants avant qu’une atteinte neurologique grave ne survienne. Le but le plus réaliste à court terme est un diagnostic précoce, suivi d’une stabilisation de la maladie ou de la prévention de la progression dans certaines formes ; des remèdes durables nécessiteront probablement des stratégies de précision distinctes pour les causes d’ADN nucléaire et d’ADN mitochondrial. TTI-0102 Phase 2a trial Mitochondrial DNA-associated Leigh syndrome overview

References

• ABI-009 Phase 2a record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Dual-dose AAV9-NDUFS4 study — Di Meo et al., 2022.
• GeneReviews overview — Rahman, Thorburn, and Ball; GeneReviews, updated 2025.
• International Leigh syndrome registry — University of Texas Health Science Center at Houston, 2023.
• Leigh syndrome cerebral-organoid model — Romero-Morales et al., 2022.
• Leigh syndrome natural-history study — Stenton et al., 2022.
• Leukocyte-targeting study — Stokes et al., 2022.
• LSIC 2021 grant cycle — Leigh Syndrome International Consortium, 2021.
• Mitochondrial DNA-associated Leigh syndrome overview — GeneReviews, updated 2025.
• NAMDC funding program — North American Mitochondrial Disease Consortium, 2026.
• NDUFS4 gene replacement in mice — Silva-Pinheiro et al., 2020.
• NDUFS4 mouse-model review — Bird et al., 2022.
• NIH mitochondrial-transfer award — U.S. Department of Health and Human Services, 2024.
• Sirolimus Phase 2 trial — Children’s Hospital of Philadelphia, 2026.
• SPP-004 exploratory and extension study — Abe et al., 2025.
• SPP-004 Phase III trial — Abe et al., 2025.
• TTI-0102 Phase 2a trial — Thiogenesis Therapeutics, 2026.
• Vatiquinone refractory-epilepsy trial — PTC Therapeutics, 2023.