Mucopolysaccharidose de type I (syndrome de Hurler)

Vue d’ensemble

La mucopolysaccharidose de type I (MPS I) est une maladie de stockage lysosomale héréditaire causée par des variants délétères dans le gène IDUA. La pénurie résultante de l’enzyme alpha-L-iduronidase (IDUA) permet l’accumulation de longues chaînes de sucre appelées glycosaminoglycanes (GAGs) dans les cellules et les tissus. Le syndrome d’Hurler, également appelé MPS I sévère ou MPS I-H, est l’extrémité la plus sévère du spectre des MPS I et commence généralement dans l’enfance, affectant le cerveau, le squelette, le cœur, les voies aériennes, l’audition, la vision, le foie et d’autres organes. Sans traitement modificateur de la maladie, le décès—souvent dû à des complications cardiaques ou pulmonaires—survient généralement au cours de la première décennie de vie. GeneReviews: Mucopolysaccharidosis Type I (ncbi.nlm.nih.gov)

Le standard actuel de soins est la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT), idéalement avant l’âge de deux ans, souvent avec une thérapie de remplacement enzymatique par laronidase (ERT) administrée par voie intraveineuse avant et autour de la transplantation, ainsi que des soins spécialisés approfondis. La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) peut fournir des cellules sanguines et immunitaires dérivées du donneur qui produisent l’enzyme et est le seul traitement établi qui modifie le cours de la maladie du système nerveux central, mais il ne prévient pas entièrement les complications squelettiques, oculaires, valvulaires cardiaques, auditives ou cognitives. La laronidase administrée par voie intraveineuse améliore plusieurs manifestations à l’échelle du corps, mais n’atteint pas adéquatement le cerveau. GeneReviews: Mucopolysaccharidosis Type I (ncbi.nlm.nih.gov)

Portée des recherches récentes (2020–présent)

Depuis 2020, la recherche est active et se concentre de plus en plus sur une production d’IDUA tout au long de la vie, supérieure à la normale, suffisamment tôt pour protéger à la fois le cerveau et le corps. La stratégie clinique principale est la thérapie génique autologue des cellules souches hématopoïétiques, tandis que la thérapie génique dirigée vers le cerveau utilisant des virus adéno-associés (AAV), l’édition du génome et la délivrance non virale d’ARN sont en cours d’investigation pour surmonter la maladie résiduelle laissée par la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Aucune thérapie n’a encore démontré qu’elle puisse guérir de manière sûre et permanente le syndrome de Hurler dans tous les organes affectés, mais le domaine est passé du concept démontré sur des animaux à des essais comparatifs de phase tardive d’une seule approche de thérapie génique. HSPC gene therapy for Hurler syndrome HURCULES trial (nejm.org)

Avancées majeures et thérapies émergentes

L’avancée clinique la plus importante est la thérapie génique ex vivo des cellules souches hématopoïétiques et progénitrices. Dans cette approche, les propres cellules souches sanguines CD34-positives d’un enfant sont prélevées, modifiées à l’extérieur du corps à l’aide d’un vecteur lentiviral portant une version fonctionnelle du gène IDUA, puis réintroduites après un conditionnement par chimiothérapie. Cela évite l’appariement des donneurs et la maladie du greffon contre l’hôte tout en visant à générer des niveaux d’enzymes nettement plus élevés que ceux d’une transplantation par donneur conventionnelle. Dans la première étude portant sur huit patients de l’OTL-203, les participants ont montré une prise de greffe soutenue, une activité sanguine d’IDUA très élevée, une normalisation des GAG urinaires et des preuves précoces d’un développement cognitif et moteur stable; des rapports ultérieurs décrivaient des résultats favorables sur le squelette, l’audition, la cornée, le cœur et le tunnel carpien au cours d’une période allant jusqu’à quatre ans, bien que l’échantillon reste petit et non randomisé. HSPC gene therapy for Hurler syndrome Early skeletal outcomes after HSPC gene therapy Four-year multisystem outcomes (nejm.org)

Une deuxième approche est le remplacement génique in vivo par AAV, dans lequel un virus modifié, non pathogène pour la maladie, délivre un gène IDUA fonctionnel directement aux cellules. RGX-111 a été conçu pour délivrer le gène dans le système nerveux central par injection dans le liquide céphalo-rachidien près de la base du crâne, dans le but de traiter la maladie neurologique que l’ERT intraveineuse ne peut atteindre. Un cas publié chez l’homme pour la première fois décrit l’acquisition continue de compétences développementales plus de cinq ans après le traitement sans HSCT, mais l’enfant a poursuivi un remplacement enzymatique hebdomadaire et un seul cas ne peut établir l’efficacité. Five-year RGX-111 case report (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

Cependant, la thérapie génique par AAV a également émis un avertissement majeur sur la sécurité. En janvier 2026, la FDA a placé le programme RGX-111 en mise en attente partielle des essais cliniques après une analyse préliminaire d’une tumeur intraventriculaire du système nerveux central chez un participant de la phase I/II; la société a annoncé que l’analyse a identifié une intégration du génome du vecteur AAV associée à une sur-expression d’un proto-oncogène. Cela ne prouve pas que chaque approche AAV provoque le cancer, mais il est essentiel d’assurer une surveillance tumorale à long terme et une meilleure compréhension de l’intégration du vecteur avant que le traitement par AAV dirigé vers le cerveau puisse être envisagé comme curatif. REGENXBIO regulatory update Five-year RGX-111 case report (regenxbio.gcs-web.com)

Genome editing and RNA-based treatments restent précliniques mais pourraient éventuellement éviter une délivrance virale permanente des gènes ou permettre une administration répétée. La modification CRISPR dirigée vers le foie a corrigé des anomalies métaboliques et neurologiques chez des souris MPS I en insérant IDUA dans le locus du gène de l’albumine, hautement actif. Plus récemment, des nanoparticules lipidiques portant l’ARN messager d’un éditeur de bases à adénine et un ARN guide ont partiellement corrigé une mutation MPS I-H dans le cerveau de souris néonatales, restaurant 7 à 11 % de l’activité IDUA normale dans les régions testées et réduisant le stockage de GAG. Une étude distincte sur des souris néonatales a rapporté que des nanoparticules lipidiques ciblant le foie portant l’ARN messager de IDUA, fusionné à un peptide capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, amélioraient les mesures biochimiques, cardiaques, squelettiques et cognitives avec une administration répétée. Ce sont des résultats prometteurs chez l’animal, pas de thérapies humaines. CRISPR editing in MPS I mice Lipid-nanoparticle base editing Lipid-nanoparticle mRNA therapy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

Essais cliniques et approches expérimentales

OTL-203 est le programme de thérapie génique le plus avancé pour le MPS I-H. Son étude de Phase I/II, sponsorisée par Orchard Therapeutics et réalisée avec le San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy, a traité huit enfants avec des cellules souches autologues modifiées par vecteur lentiviral portant IDUA. L’étude de Phase III randomisée de suivi, HURCULES, NCT06149403, compare directement OTL-203 avec une HSCT allogénique standard et vise à déterminer si la thérapie génique offre un avantage cliniquement significatif plutôt que de simplement montrer des résultats favorables par rapport à des comparaisons historiques. Orchard a annoncé que le dernier patient a été traité en juillet 2025; les patients nécessitent des années de suivi pour l’efficacité et les résultats de sécurité retardés. Phase I/II OTL-203 study HURCULES trial Last patient treated in HURCULES (nejm.org)

RGX-111, la thérapie intracisternal AAV9-IDUA de REGENXBIO, a été étudiée dans l’essai CAMPSIITE de phase I/II, NCT03580083. Bien que les observations cliniques précoces aient suggéré un bénéfice neurologique possible, la mise en attente clinique de la FDA du programme en janvier 2026 signifie que de nouvelles conclusions sur l’efficacité ou l’utilisation clinique courante doivent attendre la résolution de l’enquête sur la tumeur et l’examen réglementaire. Plus tôt, l’édition du génome in vivo a été testée avec le SB-318 de Sangamo, qui utilisait des nucléases à doigts de zinc délivrées par AAV pour insérer IDUA dans les cellules du foie; l’étude de phase I/II a enrôlé trois adultes atteints de MPS I atténuée et a été clôturée après son achèvement, les résultats montrant une édition faible ou non détectable à des niveaux cliniquement pertinents plutôt qu’un effet thérapeutique convaincant. essai RGX-111 mise à jour réglementaire REGENXBIO résultats de l’essai SB-318 édition ZFN chez l’humain pour la première fois (clinicaltrials.gov)

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs utilisent des modèles murins de MPS I, des cellules de patients, des échantillons de tissus humains, des études sur les grands animaux et des cohortes cliniques d’histoire naturelle pour tester si un traitement restaure l’activité IDUA et diminue le stockage de GAG dans le sang, l’urine, le liquide cérébro-spinal, le cerveau, les os, le cœur et d’autres organes. Les mesures clés comprennent l’activité enzymatique, les fragments GAG urinaires et cérébro-spinal, l’imagerie par résonance magnétique, l’imagerie squelettique, les examens d’audition et de la vue, les évaluations des valves cardiaques, la croissance, les évaluations du développement et la surveillance à long terme de l’intégration des vecteurs ou du cancer. HSPC gene therapy for Hurler syndrome Lipid-nanoparticle base editing (nejm.org)

Le problème central de la délivrance est d’atteindre le cerveau tout en corrigeant une maladie qui touche l’ensemble du corps. Les thérapies par cellules souches reposent sur la sécrétion d’enzymes et sur la « cross-correction », dans laquelle l’enzyme produite par les cellules corrigées est absorbée par les cellules déficientes voisines. Les programmes AAV visent une délivrance directe au système nerveux central ou au foie, tandis que les nanoparticules lipidiques visent à transporter de l’ARN messager éphémère ou une machinerie d’édition du génome sans utiliser de vecteur viral. Chaque plateforme doit équilibrer une exposition tissulaire suffisante avec les réactions immunitaires, l’édition hors cible, la reproductibilité de la fabrication et la sécurité à long terme. HSPC gene therapy for Hurler syndrome Lipid-nanoparticle base editing (nejm.org)

Institutions de premier plan et financement

Le programme clinique de thérapie génique à base de cellules souches a été développé par le San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy et l’IRCCS San Raffaele Scientific Institute à Milan, soutenu initialement par Fondazione Telethon et ensuite avancé par Orchard Therapeutics, aujourd’hui une société Kyowa Kirin. REGENXBIO et Nippon Shinyaku ont mené le programme AAV9 RGX-111, bien que son statut soit contraint par une suspension de la FDA. HSPC gene therapy for Hurler syndrome REGENXBIO regulatory update (nejm.org)

Aux États-Unis, Children’s Hospital of Philadelphia et University of Pennsylvania ont reçu, en 2023, une subvention NIH de cinq ans et 26 millions de dollars pour développer des thérapies basées sur CRISPR pour trois maladies génétiques chez les nouveau-nés, dont la MPS I. NIH soutient également des travaux sur la thérapie génique combinée pour la MPS I chez les chiens au Children’s Hospital of Orange County grâce à la subvention R01HD106916 ; la continuation pour l’exercice fiscal 2026 s’élevait à 593 114 dollars, dans une période de projet qui se prolonge jusqu’en février 2028. CHOP and Penn NIH award NIH award R01HD106916 (chop.edu)

Forces, limites et défis

La thérapie génique autologue des cellules souches présente une justification particulièrement solide car elle peut fournir une production enzymatique durable sans donneur et pourrait améliorer des caractéristiques de la maladie qui restent problématiques après une HSCT standard. Le principal vide dans les preuves est de savoir si les résultats encourageants obtenus chez huit premiers participants se traduisent par des résultats à long terme supérieurs sur les plans neurocognitif, squelettique, cardiaque, oculaire et de qualité de vie dans une comparaison randomisée avec la transplantation. Cela nécessite également la collecte de cellules souches, un conditionnement chimiothérapique intensif, des centres spécialisés et une surveillance à long terme des risques liés à l’insertion lentivirale. HSPC gene therapy for Hurler syndrome Four-year multisystem outcomes HURCULES trial (nejm.org)

AAV, l’édition et les plateformes d’ARN peuvent être moins dépendants de la transplantation et pourraient potentiellement être administrés plus tôt, mais elles font face à des obstacles importants. La délivrance directe au cerveau est invasive, une dose élevée de AAV systémique peut provoquer une toxicité immunitaire, des anticorps préexistants peuvent exclure certains patients, et le cas tumoral RGX-111 illustre la nécessité d’évaluer des risques rares mais graves à long terme. L’édition du génome doit démontrer une livraison précise à suffisamment de cellules dans le cerveau et dans le corps, des modifications hors cible très faibles et un bénéfice durable; les approches à base d’ARN messager peuvent nécessiter des doses répétées et n’ont pas encore été introduites dans les essais cliniques de MPS I. REGENXBIO regulatory update Lipid-nanoparticle base editing Lipid-nanoparticle mRNA therapy (regenxbio.gcs-web.com)

Perspectives et orientations futures

À la date du 24 octobre 2026, une véritable cure du syndrome de Hurler n’est pas disponible. Le jalon le plus important à court terme est des preuves comparatives à long terme issues de l’essai de phase III HURCULES de l’OTL-203 : activité IDUA élevée et durable, préservation du développement et des résultats squelettiques et multisystémiques manifestement meilleurs que ceux d’une HSCT optimisée en ferait le candidat principal pour un traitement fonctionnel administré en une seule fois. Pour les thérapies AAV, le jalon immédiat est la résolution transparente de l’enquête sur la sécurité de RGX-111 ; pour les approches d’édition et d’ARN, il s’agit d’une correction réproducible du corps entier et du cerveau dans des modèles animaux de plus grande taille, avec des données de sécurité à long terme. HURCULES trial REGENXBIO regulatory update Lipid-nanoparticle base editing (clinicaltrials.gov)

Références

• GeneReviews: Mucopolysaccharidosis Type I — Université de Washington, 2025.
• HSPC gene therapy for Hurler syndrome — Jones et al., New England Journal of Medicine, 2021.
• Early skeletal outcomes after HSPC gene therapy — Gentner et al., Science Translational Medicine, 2024.
• Four-year multisystem outcomes — Gentner et al., Molecular Therapy, 2025.
• Phase I/II OTL-203 study — ClinicalTrials.gov, 2026.
• HURCULES trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Last patient treated in HURCULES — Orchard Therapeutics, 2025.
• Five-year RGX-111 case report — Wang et al., Molecular Therapy, 2026.
• RGX-111 trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• REGENXBIO regulatory update — REGENXBIO, 2026.
• SB-318 trial results — ClinicalTrials.gov, 2023.
• First-in-human ZFN editing — Harmatz et al., Molecular Therapy, 2022.
• CRISPR editing in MPS I mice — Ou et al., Molecular Therapy, 2020.
• Lipid-nanoparticle base editing — Mout et al., Nature Communications, 2024.
• Lipid-nanoparticle mRNA therapy — Liu et al., Molecular Therapy, 2026.
• CHOP and Penn NIH award — Children’s Hospital of Philadelphia, 2023.
• NIH award R01HD106916 — U.S. Department of Health and Human Services, 2026.