Mucopolysaccharidose de type I (syndrome de Hurler)

Vue d’ensemble

Mucopolysaccharidose de type I (MPS I) est un trouble héréditaire autosomique récessif du stockage lysosomal causé par des variants nocifs dans le gène IDUA. Le manque résultant de l’enzyme alpha-L-iduronidase (IDUA) empêche la dégradation normale des glycosaminoglycanes (GAGs), des sucres complexes qui s’accumulent ensuite dans les cellules et endommagent de nombreux organes. Le syndrome de Hurler, également appelé MPS I sévère, peut affecter le cerveau, le cœur, les voies aériennes, les os et les articulations, l’audition, la vision et la croissance physique. GeneReviews overview (ncbi.nlm.nih.gov)

Sans traitement, une maladie cardiaque et pulmonaire progressive entraîne typiquement le décès au cours de la première décennie de vie dans les MPS I sévères. Les soins actuels modifiant l’évolution de la maladie consistent en une transplantation allogénique précoce de cellules souches hématopoïétiques (HSCT, remplacement des cellules souches sanguines formant la moelle osseuse par des cellules d’un donneur) associée à une thérapie de remplacement enzymatique (ERT) par voie intraveineuse utilisant la laridonidase et à des soins multidisciplinaires étendus. La HSCT peut préserver une partie du fonctionnement cérébral lorsqu’elle est réalisée tôt, mais ni la HSCT ni l’ERT intraveineuse standard ne préviennent entièrement les atteintes du squelette, des yeux, des valves cardiaques ou du système nerveux central ; l’ERT ne franchit pas adéquatement la barrière hémato-encéphalique. GeneReviews treatment guidance (ncbi.nlm.nih.gov)

Portée des recherches récentes (2020–présent)

La recherche a été active et de plus en plus axée sur l’approvisionnement en IDUA dans tout le corps et, ce qui est crucial, dans le cerveau suffisamment tôt pour prévenir des lésions irréversibles. Les approches potentiellement transformatrices les plus avancées sont la thérapie génétique autologue des cellules souches sanguines, la thérapie génique directe du système nerveux central et le remplacement enzymatique capable de pénétrer le cerveau ; l’édition génomique et les plateformes à cellules ingénieries restent à un stade antérieur. Il n’existe pas encore de remède, mais les preuves cliniques d’une restauration durable de l’enzyme grâce à la thérapie génique autologue des cellules souches sont sensiblement plus solides qu’en 2020, tandis que les événements de sécurité récents ont renforcé la nécessité d’un suivi à long terme des approches utilisant des vecteurs viraux. HSPC gene-therapy trial RGX-111 regulatory update (nejm.org)

Principales avancées et thérapies émergentes

La stratégie à plus forte maturité avec une intention de cure est la thérapie génique autologue des cellules souches hématopoïétiques et progénitrices (HSPC), également appelée OTL-203. Les cliniciens prélevent les propres cellules souches CD34+ d’un enfant, ajoutent un gène fonctionnel IDUA avec un vecteur lentiviral hors du corps, puis réinfusent les cellules corrigées après une chimiothérapie de conditionnement. Dans un rapport intermédiaire sur huit enfants atteints du syndrome de Hurler, les enfants traités ont développé un marquage génétique stable, une activité IDUA détectable dans le liquide céphalorachidien, une clairance des GAG et une stabilisation ou amélioration encourageante des mesures cognitives, motrices, d’imagerie, de croissance et d’articulations sur environ 1,5 à 2,9 années de suivi. Cette approche vise à fournir une source durable d’enzyme à haut niveau sans rejet de cellules donneuses ni maladie du greffon contre l’hôte, bien qu’elle exige encore une chimiothérapie intensive et une surveillance à long terme des risques d’insertion. HSPC gene-therapy trial OTL-203 phase III trial (nejm.org)

Une seconde stratégie est la thérapie génique ciblée directement sur le cerveau. RGX-111 utilise un vecteur adéno-associé de type 9 (AAV9) portant IDUA, administré dans le liquide céphalorachidien par la citerne magna ou les ventricules cérébraux, dans le but de produire l’IDUA au sein du système nerveux central. Un rapport de cas de 2026 décrit un développement neuropsychologique soutenu chez un enfant traité qui n’avait pas reçu de TCSH, et des études chez la souris ont montré que des posologies intrathécales, intraveineuses, ou combinées pourraient prévenir les manifestations neurologiques, skeletales et cardiaques à des doses efficaces testées. Cependant, ce programme ne peut pas être considéré comme établi ni curatif pour le moment : en janvier 2026, l’Administration américaine des aliments et des médicaments (FDA) a placé RGX-111 en retenue clinique après qu’un participant asymptomatique a présenté une tumeur cérébrale intraventriculaire ; une analyse préliminaire a détecté un événement d’intégration du vecteur AAV associé à une sur-expression de PLAG1. RGX-111 first-in-human report AAV9-IDUA mouse study RGX-111 regulatory update (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Remplacement enzymatique capable de pénétrer le cerveau est une approche de modification de la maladie moins permanente mais importante. Lepunafusp alfa (JR-171) fusionne l’IDUA à un fragment d’anticorps qui se lie au récepteur de la transferrine, utilisant ce récepteur comme voie de transport à travers la barrière hémato-encéphalique. Dans une étude de phase I/II, le médicament a été détecté dans le liquide céphalorachidien, le sulfate d’héparane du liquide céphalorachidien a diminué, et les réductions des substrats dans l’urine et le sérum étaient largement comparables à celles de la laronidase conventionnelle ; aucun problème de sécurité notable n’a été signalé dans l’étude à court terme publiée. Parce qu’il nécessite des perfusions répétées et ne corrige pas le défaut de l’ADN, JR-171 n’est pas une cure, mais il pourrait répondre à une limitation centrale de l’ERT actuelle si un bénéfice neurologique durable est démontré. Lepunafusp alfa phase I/II trial (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Édition génomique vise à créer une population cellulaire productrice d’enzyme permanente. Le programme clinique utilisant des nucléases à doigts de zinc SB-318 a utilisé des vecteurs AAV pour insérer une séquence IDUA à l’emplacement de l’albumine hépatique. La petite étude de phase I/II a été interrompue après que trois participants traités sont entrés dans un suivi à long terme ; les résultats publiés n’ont pas montré une activité enzymatique soutenue ni un contrôle des GAG après le retrait de l’ERT, illustrant la difficulté d’obtenir un nombre suffisant de cellules hépatiques modifiées chez l’homme. Cependant, chez les souris, l’édition basée sur CRISPR a continué à générer des résultats utiles de preuve de concept, y compris une délivrance nasale liposomale ciblant le locus ROSA26 et une injection locale dans les articulations de systèmes CRISPR/Cas9 liposomaux qui ont réduit le stockage des GAG dans les articulations. SB-318 trial record First-in-human genome-editing results Nasal CRISPR study Joint CRISPR study (clinicaltrials.gov)

Traitements basés sur les cellules restent précliniques mais élargissent les options pour atteindre des tissus difficiles. Des cellules T mémoire humaines ingénieries qui sécrètent l’IDUA ont produit une enzyme sanguine détectable pendant jusqu’à 22 semaines et ont réduit le stockage des GAG dans plusieurs organes et le système nerveux central chez des souris MPS I immunodéficientes. Par ailleurs, des cellules neurales dérivées de cellules souches pluripotentes humaines ont été largement engraftées dans les cerveaux de souris MPS I néonatales, ont partiellement restauré l’activité IDUA et ont réduit les marqueurs de pathologie lysosomale et inflammatoire. Ces études constituent des plateformes prometteuses, mais aucune n’a été testée comme traitement chez l’homme atteint de MPS I. Engineered memory T-cell study Neural stem-cell study (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Essais cliniques et approches expérimentales

Le signal d’efficacité clinique le plus fort demeure l’étude d’une thérapie génique autologue des HSPC par lentivirus, sponsorisée par les chercheurs, à l’Hôpital San Raffaele de Milan, en Italie, qui a produit le rapport intermédiaire sur huit patients. Son successeur, l’étude de phase III HURCULES de l’OTL-203, est inscrite pour comparer les HSPC autologues corrigés par gène avec la HSCT allogénique standard chez les enfants atteints de MPS I-H. La question clé est de savoir si des niveaux d’IDUA plus élevés et produits par le patient se traduisent par des résultats neurocognitifs, skeletaux et fonctionnels globaux supérieurs à ceux obtenus avec les meilleurs soins de transplantation disponibles. HSPC gene-therapy trial OTL-203 phase III trial (nejm.org)

L’essai RGX-111 de phase I/II de REGENXBIO avait été conçu pour tester un traitement intracisternal unique ou intraventriculaire par AAV9-IDUA chez des participants présentant une atteinte du système nerveux central. Le registre indique que l’étude est suspendue, et la retenue clinique de la FDA en janvier 2026 a suivi la découverte tumorale décrite ci-dessus ; par conséquent, les nouvelles posologies et tout développement futur dépendent de la résolution de l’enquête sur la sécurité. RGX-111 phase I/II trial RGX-111 regulatory update (clinicaltrials.gov)

L’étude JR-171 multinationale de phase I/II de JCR Pharmaceuticals est terminée. Elle a recruté 18 participants au Japon, au Brésil et aux États-Unis et a fourni des preuves que l’enzyme de fusion peut atteindre le liqude céphalorachidien et diminuer les biomarqueurs substrats centraux et systémiques, mais elle était de petite taille, ouverte et de courte durée ; elle n’était pas conçue pour établir un bénéfice clinique à long terme ou une cure. L’étude SB-318 terminée est un résultat négatif tout aussi précieux, montrant que l’édition permanente n’est pas suffisante à moins que le niveau de production d’enzyme corrigée soit suffisant pour remplacer l’ERT. JR-171 trial record Lepunafusp alfa phase I/II trial SB-318 trial record (clinicaltrials.gov)

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs utilisent l’activité enzymatique, les GAGs dans l’urine et le sang, le sulfate d’héparane et le dermatan sulfate du liquide céphalorachidien, l’IRM cérébrale et rachidienne, la croissance, les mouvements des articulations et les tests neurodéveloppementaux adaptés à l’âge pour déterminer si une thérapie atteint à la fois le corps et le cerveau et modifie la progression de la maladie. Les études doivent mesurer non pas seulement si IDUA devient détectable, mais si suffisamment d’enzyme atteint les tissus affectés assez longtemps pour diminuer le matériel de stockage et préserver la fonction. HSPC gene-therapy trial RGX-111 phase I/II trial Lepunafusp alfa phase I/II trial (nejm.org)

La recherche préclinique combine des souris déficientes en Idua, des modèles canins plus grands pour la délivrance articulaire, des cellules humaines dérivées ou ingénieries, et plusieurs systèmes de délivrance: vecteurs lentiviraux intégrants pour les cellules souches sanguines, vecteurs AAV non intégrants pour le transfert génétique direct, des navettes anticorps‑enzyme médiées par les récepteurs et des liposomes non viraux pour l’édition CRISPR. Chaque plateforme est évaluée pour la distribution tissulaire, l’activité IDUA, la réduction des GAG, les réponses immunitaires, l’édition ou l’intégration hors cible, et la persistance du bénéfice. Canine intra-articular AAV9 study Nasal CRISPR study Neural stem-cell study (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Institutions leaders et financement

L’Institut de thérapie génique et le San Raffaele Hospital de Milan ont développé l’approche autologue HSPC, avec le soutien de la Fondazione Telethon et un développement commercial ultérieur par Orchard Therapeutics. L’étude clinique précoce était financée par Fondazione Telethon et d’autres soutiens, tandis que le programme enregistré OTL-203 de phase III représente l’effort principal de confirmation en thérapie génique du domaine. HSPC gene-therapy trial OTL-203 phase III trial (nejm.org)

L’hôpital pour enfants d’Orange County et l’University of California, Irvine ont joué un rôle central dans la recherche RGX-111 clinique et neuronale, aux côtés de REGENXBIO. JCR Pharmaceuticals a financé l’étude JR-171 de phase I/II avec des sites académiques aux États-Unis, au Brésil et au Japon. Au Brésil, l’Hospital de Clínicas de Porto Alegre et l’Universidade Federal do Rio Grande do Sul ont dirigé la recherche d’édition non virale soutenue par des programmes nommés du CAPES, du Conseil national brésilien pour le développement scientifique et technologique, FIPE/HCPA et FAPERGS. RGX-111 first-in-human report Lepunafusp alfa phase I/II trial Nasal CRISPR study (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Forces, limites et défis

La principale force des recherches sur la MPS I est biologique : IDUA est une enzyme sécrétée, de sorte que les cellules corrigées peuvent fournir l’enzyme aux cellules voisines non corrigées, un processus appelé correction croisée. La thérapie génique autologue des HSPC s’appuie directement sur des décennies d’expérience en transplantation de cellules souches hématopoïétiques tout en fournissant potentiellement beaucoup plus d’enzyme qu’un greffon donneur. La thérapie AAV dirigée vers le cerveau et l’ERT médiée par le récepteur abordent spécifiquement le système nerveux central, qui est le plus grand besoin non satisfait dans le syndrome de Hurler. HSPC gene-therapy trial Lepunafusp alfa phase I/II trial (nejm.org)

Les limites sont tout aussi importantes. La chimiothérapie de conditionnement pour la thérapie génique des HSPC entraîne une toxicité aiguë et à long terme, l’insertion lentivirale nécessite une surveillance tout au long de la vie, et les premières études ont impliqué très peu d’enfants. Le traitement par AAV peut être limité par une immunité préexistante, la toxicité liée à la dose, l’incapacité à ré-administer facilement, et — suite à la découverte tumorale de RGX-111 — la possibilité qu’une intégration rare du vecteur puisse contribuer à des événements indésirables graves. Une ERT à pénétration cérébrale répétée peut éviter des modifications génomiques permanentes mais exige un accès à vie, une charge d’infusions, le coût et une efficacité neurocognitive à long terme incertaine. First-in-human genome-editing results RGX-111 regulatory update Lepunafusp alfa phase I/II trial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

Perspectives et directions futures

À la date du 8 août 2026, la MPS I n’est pas curable en pratique courante, mais la thérapie génique autologue des cellules souches hématopoïétiques et progénitrices (HSPC) est le candidat actuel le plus proche d’un traitement fonctionnel, administré une seule fois, qui pourrait modifier substantiellement le cours de la maladie. Les jalons à surveiller sont les résultats comparatifs de la phase III OTL-203, les résultats neurologiques et ostéo-squelettiques à long terme de la cohorte traitée d’origine, l’enquête de la FDA et le statut futur de RGX-111, et si les effets des biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien de JR-171 se traduisent par un bénéfice cognitif durable. OTL-203 phase III trial RGX-111 phase I/II trial Lepunafusp alfa phase I/II trial (clinicaltrials.gov)

Références

• GeneReviews overview — University of Washington, 2025.
• GeneReviews treatment guidance — University of Washington, 2025.
• HSPC gene-therapy trial — Gentner et al., New England Journal of Medicine, 2021.
• OTL-203 phase III trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• RGX-111 phase I/II trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• RGX-111 first-in-human report — Wang et al., Molecular Therapy, 2026.
• AAV9-IDUA mouse study — Molecular Therapy Methods & Clinical Development, 2024.
• RGX-111 regulatory update — REGENXBIO, 2026.
• Lepunafusp alfa phase I/II trial — Harmatz et al., Molecular Therapy, 2024.
• JR-171 trial record — ClinicalTrials.gov, 2025.
• SB-318 trial record — ClinicalTrials.gov, 2023.
• First-in-human genome-editing results — Harmatz et al., Molecular Therapy, 2022.
• Nasal CRISPR study — Pimentel Vera et al., Journal of Gene Medicine, 2022.
• Joint CRISPR study — Santos et al., Pharmaceutics, 2026.
• Engineered memory T-cell study — Molecular Therapy, 2024.
• Neural stem-cell study — Calhoun et al., Molecular Therapy Methods & Clinical Development, 2024.
• Canine intra-articular AAV9 study — Wang et al., Molecular Therapy Methods & Clinical Development, 2025.