Maladie de Pompe

Aperçu

La maladie de Pompe est un trouble héréditaire rare causé par des mutations nocives dans les deux copies du gène GAA, laissant le corps avec trop peu d’acide alpha-glucosidase (GAA), une enzyme nécessaire pour décomposer le glycogène à l’intérieur des lysosomes, les compartiments de recyclage de la cellule. Le glycogène s’accumule alors, en particulier dans le cœur, les muscles squeletiques et les muscles impliqués dans la respiration. La maladie de Pompe d’apparition infantile débute généralement au cours de la première année de vie avec une faiblesse sévère, des problèmes d’alimentation, un muscle cardiaque agrandi et une détresse respiratoire; sans traitement, la mort due à l’insuffisance cardiorespiratoire survient généralement au cours des deux premières années. La maladie de Pompe à début tardif peut commencer dès l’enfance jusqu’à l’âge adulte et provoque plus souvent une faiblesse progressive des muscles stabilisateurs et des muscles respiratoires, parfois menant à l’utilisation d’un fauteuil roulant ou à une insuffisance respiratoire. Pompe Disease GeneReviews

Le standard actuel de soins est une thérapie de remplacement enzymatique (ERT) administrée par voie intraveineuse à vie, qui fournit le GAA fabriqué, ainsi que des soins respiratoires, cardiaques, nutritionnels, de physiothérapie et immunologiques. Aux États‑Unis, l’alglucosidase alfa est utilisée dans toutes les formes de la maladie; l’avalglucosidase alfa est une option pour les personnes atteintes d’une maladie à début tardif âgée de plus d’un an; et la cipaglucosidase alfa associée au stabilisant enzymatique oral miglustat est approuvée pour certains adultes atteints d’une maladie à début tardif qui ne s’améliorent pas avec l’ERT antérieure. L’ERT a considérablement amélioré la survie dans la maladie à début infantile, en particulier lorsqu’elle est commencée tôt, mais elle ne corrige pas l’ADN du patient et n’est pas une cure. Pompe Disease GeneReviews FDA Pombiliti trial snapshot

Portée des recherches récentes (2020–présent)

La recherche depuis 2020 est devenue notablement plus active et diversifiée : l’objectif central est de remplacer ou de restaurer le GAA dans les tissus difficiles d’accès, en particulier le muscle squelettique, le diaphragme, le cœur et le système nerveux, tout en évitant des réponses immunitaires nocives. Le domaine est passé d’études de preuve de concept sur animaux à plusieurs études précoces de thérapie génique chez l’homme, y compris des résultats publiés dans la maladie à début infantile et des essais actifs dans la maladie à début tardif. Toutefois, aucune approche n’a encore démontré une correction durable et globale à travers les tissus chez suffisamment de personnes et sur une période suffisamment longue pour établir une cure. AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease FORTIS trial record

Principales percées et thérapies émergentes

La stratégie curative dominante est le remplacement génique in vivo: délivrer un gène fonctionnel GAA à l’aide d’un virus adéno-associé (AAV), un vecteur viral modifié qui, en général, ne provoque pas de maladie. Dans un rapport de 2025, quatre nourrissons atteints de maladie de Pompe à début infantile ont reçu une dose intraveineuse unique de thérapie AAV9-GAA, appelée GC301. Un participant s’est retiré et est décédé ultérieurement, mais les trois autres ont montré une amélioration des résultats cardiaques et de la fonction motrice au cours de 52 semaines de suivi ; les anticorps anti-GAA n’ont pas été détectés pendant cette période. Il s’agissait d’une démonstration clinique initiale importante que la délivrance systémique du gène peut produire du GAA et potentiellement réduire la dépendance à une ERT fréquente, mais l’étude était très petite et non contrôlée. [AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease]

Une étude de suivi de 2026 a examiné GC301 chez six enfants plus âgés ayant une maladie de Pompe à début infantile et ayant déjà reçu une ERT prolongée. Après une infusão unique de AAV9-GAA et l’arrêt de l’ERT, les six sont restés exemptes de ventilation chronique pendant un an, bien qu’un d’entre eux ait temporairement nécessité un soutien ventilatoire lors d’une pneumonie. L’étude n’a pas rapporté d’amélioration supplémentaire de la fonction pulmonaire ou de la structure cardiaque, tandis que les biopsies de trois enfants ont montré une activité accrue de GAA et une réduction de l’accumulation de glycogène. Ces résultats sont encourageants mais préliminaires : la cohorte était petite, un enfant s’est retiré tôt, et une observation plus longue est essentielle car la thérapie génique par AAV peut perdre son efficacité ou révéler des questions de sécurité retardées. [GC301 after ERT discontinuation]

Pour les adultes atteints d’une maladie de Pompe à début tardif, l’AT845 de Astellas, également appelé zocaglusagene nuzaparvovec, utilise un vecteur AAV8 conçu pour favoriser une production continue de GAA dans le muscle. L’étude de phase 1/2 FORTIS reste active mais ne recrute plus. Astellas a rapporté lors de sa mise à jour de 2026 que cinq des six participants, ayant au moins un an de suivi, étaient restés sans ERT pendant un à plus de 3,5 ans ; ces données rapportées par l’entreprise n’ont pas encore été publiées sous forme d’article clinique évalué par les pairs et doivent donc être interprétées avec prudence. [FORTIS trial record] [Astellas 2026 FORTIS update]

Les chercheurs explorent également des approches susceptibles de remédier aux limites du remplacement génique direct par AAV. La thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques collecte les cellules souches formant le sang d’une personne, y ajoute un gène GAA fonctionnel avec un vecteur lentiviral en dehors du corps, puis réintroduit les cellules après un traitement de conditionnement. Dans des modèles murins de Pompe, cette approche a amélioré les anomalies musculaires et cardiaques en 2020, et une étude de 2024 utilisant une étiquette d’absorption GAA conçue a signalé une correction des features musculaires et neurologiques, avec des analyses d’emplacement d’intégration et d’analyses à cellule unique soutenant l’évaluation de sécurité préclinique. [Lentiviral stem-cell gene therapy in mice] [Preclinical lentiviral HSPC therapy]

L’édition génétique vise à réparer la variante d’ADN qui cause la maladie chez un individu plutôt que d’ajouter une autre copie du gène. En 2024, l’édition de bases à adénine a corrigé trois variants nonsense courants dans des fibroblastes dérivés de patients atteints de Pompe à début infantile. Les cellules modifiées ont retrouvé une activité de GAA dans la plage normale dans les expériences rapportées et ont montré une réduction de la charge lysosome, mais il s’agit toujours de travaux en laboratoire; la délivrance sûre de la machinerie d’édition à un nombre suffisant de cellules du cœur, des muscles squelettiques et des nerfs demeure un obstacle majeur. [Base editing in patient-derived Pompe cells] [Preclinical lentiviral HSPC therapy]

Essais cliniques et approches expérimentales

Les programmes cliniques actuels les plus importants sont des thérapies géniques basées sur AAV. GC301 a produit des résultats précoces publiés dans la maladie à début infantile par le biais d’études chinoises dirigées par des chercheurs, y compris un essai de phase 1 chez des nourrissons naïfs au traitement et une étude ultérieure chez des enfants ayant reçu une ERT. AT845 est dans l’essai de phase 1/2 FORTIS pour les adultes atteints d’une maladie de Pompe à début tardif, parrainé par Astellas Gene Therapies. AskBio, une filiale de Bayer, a commencé à administrer la première dose du premier participant dans son essai de phase 1/2 PROGRESS-GT LOPD d’AB-1009 en mai 2026; l’étude en cohorte, à bras unique et avec escalade posologique, prévoit d’inclure environ 12 adultes aux États‑Unis. GC301 infant trial registry FORTIS trial record AskBio AB-1009 trial announcement

Une approche expérimentale distincte vise à diminuer la production de glycogène plutôt que de remplacer le GAA. L’ABX1100 d’Aro Biotherapeutics est un petit siRNA ciblant les muscles conçu pour réduire GYS1, le gène qui code pour la glycogène synthase musculaire. Son étude de phase 1 précoce, qui incluait des volontaires sains et des personnes atteintes de Pompe à début tardif, a été répertoriée comme terminée avec 46 participants en 2026. Comme la réduction de la production de glycogène ne répare pas le défaut fondamental de GAA, cette stratégie est mieux envisagée comme un complément potentiellement modificateur de la maladie ou une alternative à l’ERT plutôt que comme une cure génétique autonome. [ABX1100 phase 1 trial record]

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs de Pompe utilisent des fibroblastes de patients, des systèmes de cellules-souches pluripotentes induites (iPSC), et des souris et rats déficients en Gaa pour tester si des traitements candidats restaurent l’activité de GAA, clarifient le glycogène, améliorent la force musculaire, normalisent la structure cardiaque et préservent la respiration. Une étude de rat de 2025 a montré que le traitement néonatal systémique AAV9-GAA produisait des améliorations durables des mesures cardiaques et respiratoires et réduisait le glycogène dans le cœur, le diaphragme, les muscles squelettiques et la moelle épinière, illustrant pourquoi les études sur les animaux évaluent de plus en plus à la fois les résultats musculaires et du système nerveux. [Neonatal AAV-GAA therapy in Pompe rats]

Les études humaines combinent des mesures biologiques et fonctionnelles. Celles-ci comprennent l’activité de GAA, des marqueurs liés au glycogène tels que le tetrasaccharide urinaire de glucose (Hex4), le test des anticorps anti-GAA et anti-AAV, la biopsie musculaire, l’imagerie par résonance magnétique, l’échocardiographie, la fonction pulmonaire, la distance de marche en six minutes et les évaluations du développement moteur. De telles mesures sont nécessaires car un traitement peut améliorer une activité enzymatique ou un résultat de biopsie sans produire une amélioration significative de la respiration, de la mobilité ou de l’autonomie. Pompe Disease GeneReviews

Institutions et financement principaux

La traduction clinique est pilotée par le Seventh Medical Center of the PLA General Hospital et GeneCradle en Chine à travers les études GC301; Astellas Gene Therapies via AT845; et AskBio/Bayer via AB-1009. Le rapport clinique GC301 de 2025 indique que les travaux ont été financés par la National Natural Science Foundation of China et National High Level Hospital Clinical Research Funding. Astellas a déclaré AT845 comme un actif incorporel de 73 millions de dollars dans ses documents financiers de mars 2026, un chiffre comptable qui indique un investissement d’entreprise important mais qui ne représente pas le montant total dépensé pour le programme. AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease Astellas 2026 FORTIS update

Des travaux précliniques importants proviennent également de collaborations impliquant University College London, le Lady Davis Institute de McGill University, le Boston Children’s Hospital, la Hannover Medical School, et d’autres centres académiques étudiant les approches par cellules souches lentivirales. Le soutien des National Institutes of Health américains se reflète dans des bourses citées par des études animales récentes sur AAV-GAA, tandis que le nombre croissant de partenariats académie-industrie aide à faire progresser la conception des vecteurs, la fabrication, la gestion immunitaire et la mesure des résultats cliniques vers les essais humains. [Preclinical lentiviral HSPC therapy] [Neonatal AAV-GAA therapy in Pompe rats]

Forces, limites et défis

La plus grande force du remplacement génique est son potentiel à transformer le traitement des infusions bihebdomadaires en une intervention unique qui produit du GAA de manière continue. Les premiers résultats de GC301 et d’AT845 suggèrent que cet objectif peut être biologiquement réalisable chez au moins certains patients. AAV9 est particulièrement attractif pour la maladie à début infantile car il peut atteindre le cœur et les muscles squelettiques, tandis que les stratégies d’expression dirigées vers les muscles avec AAV8 pourraient être utiles chez les adultes atteints d’une maladie à début tardif. [AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease] [Astellas 2026 FORTIS update]

Les limites sont substantielles. Les essais existants sont petits, majoritairement en open-label, et trop courts pour démontrer un bénéfice à vie. L’immunité préexistante à l’AAV peut exclure des personnes du traitement, et les réactions immunitaires peuvent limiter la dose ou la durabilité de l’expression du gène. Les muscles et surtout le système nerveux central restent difficiles à traiter complètement, tandis que la ré-ration d’AAV est difficile car le traitement induit des anticorps contre le vecteur viral. La thérapie génique par cellules souches pourrait offrir une délivrance enzymatique plus large et durable mais nécessite un conditionnement de type chimiothérapique et comporte des risques théoriques liés aux vecteurs viraux intégrants. L’édition de bases pourrait être une véritable cure au niveau moléculaire pour certaines personnes, mais elle est spécifique à la variante et n’a pas encore été démontrée chez l’homme atteint de la maladie de Pompe. [Base editing in patient-derived Pompe cells] [Preclinical lentiviral HSPC therapy]

Perspectives et directions futures

À partir du 27 octobre 2026, la maladie de Pompe n’a pas de remède établi, mais le domaine s’est rapproché de manière significative d’un traitement durable par rapport à 2020. Les prochains jalons à surveiller sont les résultats sur plusieurs années des enfants traités par GC301, les résultats complets publiés après revue par des pairs de l’étude AT845 FORTIS, les premières données de sécurité et d’expression enzymatique de AB-1009, et des preuves que les vecteurs de prochaine génération ou les plateformes à base de cellules souches peuvent corriger les maladies respiratoires et neurologiques ainsi que les maladies cardiaques et des muscles squelettiques. Un remède convaincant nécessitera un bénéfice clinique soutenu, une sécurité acceptable, une correction durable dans les tissus touchés, et un accès pratique aussi bien pour les nourrissons que pour les adultes. GC301 after ERT discontinuation FORTIS trial record AskBio AB-1009 trial announcement

Références

• Pompe Disease GeneReviews — Sperry, Leslie, Berry, et Pena, 2025.
• FDA Pombiliti trial snapshot — U.S. Food and Drug Administration, 2023.
• AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease — Ma et al., New England Journal of Medicine, 2025.
• GC301 after ERT discontinuation — Ma et al., eClinicalMedicine, 2026.
• FORTIS trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Astellas 2026 FORTIS update — Astellas Pharma, 2026.
• Lentiviral stem-cell gene therapy in mice — Stok et al., Molecular Therapy: Methods & Clinical Development, 2020.
• Preclinical lentiviral HSPC therapy — Yoon et al., Molecular Therapy, 2024.
• Base editing in patient-derived Pompe cells — Christensen et al., Molecular Therapy: Nucleic Acids, 2024.
• GC301 infant trial registry — Chinese Clinical Trial Registry, 2023.
• AskBio AB-1009 trial announcement — Bayer/AskBio, 2026.
• ABX1100 phase 1 trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Neonatal AAV-GAA therapy in Pompe rats — Fuller et al., Molecular Therapy, 2025.