Maladie de Pompe

Overview

La maladie de Pompe est un trouble héréditaire rare causé par des mutations nuisibles dans les deux copies du gène GAA, qui produit normalement l’acide alpha-glucosidase (GAA), une enzyme qui élimine le glycogène des lysosomes — les compartiments de recyclage de la cellule. Sans suffisamment de GAA, le glycogène s’accumule, surtout dans le cœur, les muscles squelettiques et les muscles impliqués dans la respiration. La forme sévère d’apparition dans l’enfance débute généralement au cours de la première année de vie avec une faiblesse profonde, des difficultés d’alimentation, un muscle cardiaque hypertrophié et une insuffisance respiratoire; la maladie non traitée progresse rapidement. La maladie de Pompe à apparition plus tardive peut apparaître de l’enfance à l’âge adulte et provoque plus fréquemment une faiblesse progressive des hanches et des épaules et une faiblesse du diaphragme, parfois entraînant une dépendance à une chaise roulante ou une insuffisance respiratoire. GeneReviews: Pompe Disease

Les soins actuels ne constituent pas une cure. Ils se concentrent sur une thérapie de remplacement enzymatique (ERT) administrée par voie intraveineuse tout au long de la vie, qui fournit la GAA fabriquée, plus des soins spécialisés en cardiologie, respiration, nutrition, réhabilitation et génétique. Les options ERT disponibles incluent l’algucosidase alfa; l’avalglucosidase alfa pour les maladies à apparition ultérieure chez les personnes âgées de plus d’un an; et la cipaglucosidase alfa avec le stabilisant enzymatique miglustat pour certains adultes atteints de forme à apparition ultérieure qui ne s’améliorent pas avec l’ERT actuelle. Les nourrissons qui ne produisent pas de protéine GAA native — appelés patients CRIM-négatifs — ont aussi besoin d’un traitement d’immunotolérance précoce car ils présentent un risque élevé de développer des anticorps contre l’enzyme infusée. GeneReviews: Pompe Disease

Scope of Recent Research (2020–present)

La recherche depuis 2020 a été très active, avec la stratégie curative principale étant un remplacement génique unique: livrer un gène GAA fonctionnel afin que l’organisme puisse produire sa propre enzyme en continu. Les questions centrales sont de savoir si la thérapie génique peut atteindre suffisamment le muscle squelettique, le cœur et les tissus du système nerveux; gérer de manière sûre les réponses immunitaires; rester durable à mesure que les enfants grandissent; et, en fin de compte, éliminer le besoin d’ERT. Les données humaines précoces montrent désormais une activité biologique et des signaux cliniques encourageants, mais les preuves restent trop petites et à court terme pour établir une cure. Phase I liver-depot gene therapy AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease

Major Breakthroughs and Emerging Therapies

AAV gene replacement. La plupart des programmes cliniques de thérapie génique utilisent un virus adéno-associé (AAV), un véhicule de livraison virale modifié portant une séquence d’ADN GAA fonctionnelle. Les approches dirigées vers le foie transforment le foie en une « usine » à long terme qui sécrète la GAA dans le sang pour être absorbée par d’autres tissus. Dans une étude de phase 1 en 2023 de l’AAV2/8-LSPhGAA, également appelée ACTUS-101, trois adultes atteints de maladie de Pompe à apparition ultérieure ont présenté une activité de GAA sanguine soutenue après une infusion et ont arrêté l’ERT bihebdomadaire après la semaine 26 selon le protocole de l’étude; l’activité de GAA musculaire a augmenté à la semaine 52, bien que le glycogène dans deux des trois biopsies musculaires n’ait pas changé à la semaine 24. Phase I liver-depot gene therapy

Les programmes AAV ciblent également les muscles et plusieurs organes directement. Dans un rapport de 2025, quatre nourrissons atteints de la maladie de Pompe à apparition précoce ont reçu une seule perfusion intraveineuse de la thérapie GC301 à base d’AAV9 après l’arrêt de l’ERT. Trois participants survivants ont montré une amélioration des mesures cardiaques et de la fonction motrice jusqu’à 52 semaines, tandis qu’un participant a été retiré et est décédé par la suite; les anticorps anti-GAA n’ont pas été détectés lors du suivi. [AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease] Une étude ultérieure en 2026, en épreuve à bras unique, a recruté six enfants plus âgés préalablement traités par 10 à 98 cycles d’ERT. Tous sont restés sans ventilation au cours d’un an, des biopsies musculaires chez trois enfants ont montré une activité accrue de GAA et moins de glycogène, et plusieurs ont atteint de nouveaux jalons moteurs; toutefois, la structure cardiaque et la fonction pulmonaire n’ont pas montré d’amélioration supplémentaire. [GC301 after ERT discontinuation]

Blood stem-cell gene therapy. Une approche préclinique distincte prélève les propres cellules souches hématopoïétiques et progénitrices d’une personne, y ajoute un gène GAA fonctionnel à l’aide d’un vecteur lentiviral hors du corps, puis ré-injecte les cellules corrigées après un traitement de conditionnement. L’objectif est une production d’enzyme durable et, potentiellement, la migration des cellules immunitaires corrigées vers le système nerveux. Dans une étude chez la souris en 2020, cette approche a réduit l’accumulation de glycogène et amélioré la fonction cardiaque et musculaire six mois après le traitement. Lentiviral HSPC gene therapy in mice Une étude de 2024 a en outre rapporté la correction des manifestations musculaires et neurologiques chez des souris Pompe, renforçant la justification d’une translation clinique éventuelle mais n’étant pas encore établir la sécurité ou le bénéfice chez l’homme. Preclinical HSPC gene therapy

Improved enzyme therapies and gene editing. L’ERT améliorée n’est pas une cure, mais elle demeure importante tant dans les soins actuels que comme passerelle vers la thérapie génique. L’avalglucosidase alfa a été conçue pour une meilleure internalisation cellulaire et n’était pas inférieure à l’algucosidase alfa pour la fonction respiratoire dans l’essai COMET de phase 3. [COMET phase 3 trial] Cipaglucosidase alfa est conçue pour l’absorption par le récepteur du mannose-6-phosphate, tandis que miglustat stabilise l’enzyme en circulation; dans l’étude PROPEL de phase 3, la combinaison n’a pas atteint son objectif global de supériorité sur le test de marche de six minutes, mais elle demeure une option approuvée pour un groupe défini d’adultes atteints d’une forme à apparition tardive. [PROPEL phase 3 trial] L’édition génomique est encore plus précoce : la correction par CRISPR des cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients a démontré la restauration de l’expression de GAA et la correction croisée de l’enzyme dans des modèles de laboratoire, mais aucun traitement par édition génomique pour la maladie de Pompe n’a encore été testé cliniquement. [Genome-editing strategies in Pompe iPSCs]

Clinical Trials and Experimental Approaches

The completed phase 1 ACTUS-101 study, sponsored by AskBio, tested liver-directed AAV2/8 gene transfer in adults with later-onset Pompe disease. Its first published low-dose cohort included three participants, and the trial registry now lists the study as completed. Phase I liver-depot gene therapy ACTUS-101 trial record A separate Astellas-sponsored phase 1/2 study, FORTIS, is evaluating AT845 (zocaglusagene nuzaparvovec), an AAV8 vector designed to express GAA in muscle, in adults with later-onset Pompe disease. FORTIS trial record Preliminary conference data through two years in the first four treated participants were reported in 2026, but functional analyses remained ongoing and should be interpreted as preliminary. FORTIS two-year conference abstract

GC301 is being tested in both infantile- and later-onset disease. The published infantile studies described above were small, investigator-initiated, open-label studies; a phase 1/2 later-onset GC301 study began in 2024 and plans to assess safety, tolerability, and efficacy in participants aged six years or older. GC301 later-onset trial record Safety surveillance remains essential: a 2026 case report described sensory neuronopathy in a 49-year-old participant in the FORTIS AT845 study, illustrating why neurological, liver, immune, and long-term follow-up data are indispensable for systemic AAV therapies. Sensory neuronopathy after AT845

Methodologies and Scientific Approaches

Researchers use GAA-knockout mice, patient-derived cells, and increasingly sophisticated clinical measurements to test whether candidate therapies correct the underlying enzyme deficit and improve function. Key laboratory measures include GAA activity, glycogen content in muscle and other tissues, vector DNA levels, antibody and T-cell responses, and tissue pathology. Clinical studies pair these biomarkers with heart imaging, lung function, six-minute walking distance, motor-development scales, muscle MRI, and patient-reported outcomes. GeneReviews: Pompe Disease FORTIS trial record

La plateforme de délivrance est centrale pour la recherche. Les vecteurs AAV dirigés vers le foie visent à sécréter l’enzyme de manière systémique à des doses relativement modestes, tandis que les vecteurs AAV dirigés vers les muscles cherchent une correction directe du muscle squelettique. L’AAV9 est attrayant pour la maladie infantile car il peut atteindre le cœur, le muscle squelettique et le système nerveux central dans des modèles précliniques ; les approches par thérapie génique utilisant des cellules souches hématopoïétiques à vecteur lentiviral reposent sur des cellules corrigées comme source d’enzyme durable et, potentiellement, comme voie d’accès au système nerveux. [AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease] [Preclinical HSPC gene therapy]

Leading Institutions and Funding

Duke University School of Medicine et AskBio ont été centraux dans le développement de l’AAV dirigé vers le foie via le programme ACTUS-101 ; la publication de phase 1 de 2023 incluait des investigateurs de Duke, AskBio, l’University of Pennsylvania et Duke Clinical Research Institute. [Phase I liver-depot gene therapy/] [ACTUS-101 trial record] Astellas Gene Therapies sponsorise l’étude FORTIS AT845, tandis que des chercheurs du Seventh Medical Center of the Chinese PLA General Hospital et Genecradle Therapeutics ont développé et testé GC301. [FORTIS trial record] [AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease] Des chercheurs affiliés à University College London et des collaborateurs internationaux font progresser les stratégies par thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques vectrice lentiviral dans les travaux précliniques. [Preclinical HSPC gene therapy]

Le financement provient du développement soutenu par l’industrie, des programmes de recherche gouvernementaux et de la philanthropie orientée patients. L’étude infantile GC301 a rapporté un soutien de la National Natural Science Foundation of China et du National High Level Hospital Clinical Research Funding. [AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease] Aux États-Unis, le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases soutient la recherche sur les maladies génétiques et métaboliques englobant des modèles animaux, de petites molécules, la thérapie génique et l’ERT, tandis que la Muscular Dystrophy Association rapporte plus d’un milliard de dollars alloués à la recherche neuromusculaire depuis sa création. [NIDDK Genetic Metabolic Disease Program] [MDA research grants]

Strengths, Limitations, and Challenges

Les preuves les plus solides d’un éventuel traitement unique qui modifie la maladie sont que la thérapie génique AAV peut produire une activité GAA soutenue après une seule infusion, permettre l’arrêt de l’ERT dans certaines études précoces et montrer des améliorations cardiaques, motrices ou par biopsie musculaire chez des participants sélectionnés. [Phase I liver-depot gene therapy] [AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease] Or, ces essais ont impliqué très peu de patients, manqué de contrôles randomisés et comportent un suivi limité. Dans l’étude GC301 de 2026 chez des enfants déjà traités par ERT, les résultats cardiaques et pulmonaires n’ont pas montré d’amélioration supplémentaire, ce qui montre que la restauration enzymatique peut ne pas inverser complètement une maladie déjà établie. [GC301 after ERT discontinuation]

Les principaux obstacles sont les réponses immunitaires à la capside AAV ou à la protéine GAA, une capacité limitée à redoser l’AAV après le développement des anticorps, une distribution variable au muscle squelettique et au système nerveux, une toxicitité potentielle au niveau du foie ou du système nerveux, la complexité de la fabrication, et l’incertitude de la durabilité des bénéfices sur des décennies. L’étude infantile GC301 a trouvé des anticorps anti-AAV persistants après le traitement, et le rapport sur la neuronopathie sensorielle associée à AT845 souligne que des effets indésirables rares ou retardés peuvent n’apparaître qu’avec une surveillance attentive à long terme. [AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease] [Sensory neuronopathy after AT845]

Outlook and Future Directions

Au 8 août 2026, la maladie de Pompe n’est pas guérie par une thérapie approuvée, mais le domaine est passé d’une preuve de concept en laboratoire à plusieurs études humaines de remplacement génique avec des preuves précoces de production durable d’enzyme et de bénéfice clinique chez certains participants. Les prochaines étapes décisives sont des essais contrôlés plus importants et plus longs ; la confirmation que les patients peuvent rester sans ERT en toute sécurité ; une préservation ou amélioration durable des fonctions respiratoire, motrice, cardiaque et neurologique ; et des preuves que les approches AAV et cellules souches peuvent être délivrées en toute sécurité et de manière équitable sur l’ensemble du spectre de la maladie de Pompe. [GC301 later-onset trial record] [FORTIS trial record]

References

• GeneReviews: Pompe Disease — Sperry et Berry, GeneReviews, 2025.
• COMET phase 3 trial — Diaz-Manera et al., The Lancet Neurology, 2021.
• PROPEL phase 3 trial — Schoser et al., The Lancet Neurology, 2021.
• Lentiviral HSPC gene therapy in mice — van Til et al., Molecular Therapy: Methods & Clinical Development, 2020.
• Genome-editing strategies in Pompe iPSCs — Allen et al., Nature Communications, 2020.
• Phase I liver-depot gene therapy — Smith et al., Molecular Therapy, 2023.
• ACTUS-101 trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Preclinical HSPC gene therapy — Yoon et al., Molecular Therapy, 2024.
• AAV9 gene therapy in infantile-onset Pompe disease — Ma et al., New England Journal of Medicine, 2025.
• FORTIS trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• GC301 later-onset trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• FORTIS two-year conference abstract — Muscular Dystrophy Association Clinical & Scientific Conference, 2026.
• GC301 after ERT discontinuation — Ma et al., eClinicalMedicine, 2026.
• Sensory neuronopathy after AT845 — Journal of the Neurological Sciences, 2026.
• NIDDK Genetic Metabolic Disease Program — National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2026.
• MDA research grants — Muscular Dystrophy Association, 2026.