Paralysie supranucléaire progressive

Aperçu

La paralysie supranucléaire progressive (PSP) est une maladie cérébrale rare, évoluant de manière inéluctable, et une forme de parkinsonisme atypique. Elle endommage les circuits impliqués dans l’équilibre, le mouvement, la cognition, la déglutition, la parole et les mouvements oculaires volontaires; les chutes précoces vers l’arrière inexpliquées et la difficulté à regarder vers le haut ou vers le bas sont particulièrement caractéristiques. PSP débute habituellement vers le milieu à la fin des années 60, bien que l’apparition et la présentation varient. Il s’agit d’une « tauopathie à 4 répétitions » primaire, ce qui signifie que des formes anormales de la protéine tau s’accumulent dans les neurones et les cellules de soutien du cerveau. NINDS PSP overview [4R-tau pathology study]

La PSP provoque généralement une incapacité sévère dans les trois à cinq ans suivant l’apparition des symptômes, et le syndrome de Richardson — la forme clinique la plus fréquente — présente souvent une survie d’environ cinq à sept ans à partir du début des symptômes. Il n’existe aucun traitement approuvé qui permette d’arrêter ou de renverser la maladie. Les soins actuels sont donc pluridisciplinaires et axés sur les symptômes : prévention des chutes et thérapie physique, évaluation de la parole et de la déglutition, soutien à la communication, planification nutritionnelle, prise en charge des symptômes d’humeur ou du sommeil, et essais médicamenteux soigneusement sélectionnés pour la rigidité ou la lenteur des mouvements, bien que la lévodopa apporte généralement peu de bénéfice. NINDS PSP overview Structural correlates of survival in PSP

Portée des recherches récentes (2020–présent)

Depuis 2020, la recherche sur la PSP est devenue plus directement exploitable sur le plan clinique, les travaux se concentrant sur la réduction de la production de tau, l’obstruction de la propagation de tau, la réduction de l’inflammation et de la neurodégénérescence, l’amélioration du diagnostic précoce et la construction d’une infrastructure d’essais adaptée à une maladie rare et à progression rapide. Le domaine n’a pas encore produit de thérapie curative, mais il est allé au-delà des études purement symptomatiques : le développement le plus important est un essai de Phase III recrutant l’oligonucléotide antisens abaissant tau, NIO752, parallèlement à des efforts guidés par les biomarqueurs et des essais plate-formes conçus pour tester plusieurs candidats modificateurs de la maladie de manière plus efficace. NIO752 Phase III trial PSP Clinical Trial Platform award

Grandes avancées et thérapies émergentes

La stratégie principale est la réduction de tau par des oligonucléotides antisens (ASOs). Les ASOs sont de courts brins synthétiques d’acide nucléique conçus pour se lier à un message ARN cible ; dans ce cas, ils visent à réduire la production de tau à partir du gène MAPT avant qu’il ne puisse se replier et s’agréger. NIO752 est administré dans le liquide céphalo-rachidien par injection intrathécale. Cette approche est étayée par des travaux précliniques montrant qu’un ASO ciblant le MAPT a abaissé l’ARN messager et la protéine tau dans des neurones humains, des souris et des primates non humains, avec une réduction de tau dans le cerveau des primates persistant environ 20 semaines après l’administration. MAPT-targeting ASO preclinical study NIO752 Phase III trial

Une seconde direction émergente vise l’activité du rétrotransposon LINE-1 et l’activation de l’immunité innée plutôt que tau directement. LINE-1 est un élément génétique normalement maîtrisé, de type virus-like ; son activité anormale peut déclencher des réponses inflammatoires dans PSP. En 2026, une étude de Phase IIa contrôlée contre placebo a rapporté que l’inhibiteur de la transcriptase inverse oral TPN-101 était bien toléré et montrait des réductions liées à la dose du neurofilament léger (NfL) du liquide cérébrospinal, un marqueur de lésion axonale. Cependant, il n’a pas amélioré l’échelle PSP (PSP Rating Scale) pendant la période de traitement en aveugle de 24 semaines, donc son bénéfice clinique reste non démontré. TPN-101 Phase IIa trial

Les programmes d’anticorps anti-tau ont fourni un résultat négatif mais informatif important. Dans l’essai PASSPORT de Phase II, impliquant 486 participants, le gosuranemab a réduit de 98 % le tau non lié à l’extrémité N dans le liquide céphalo-rachidien, démontrant l’engagement biologique de la cible, mais il n’a pas ralenti la progression clinique sur l’échelle PSP Rating Scale ni sur les résultats cliniques secondaires après 52 semaines. Ce résultat suggère que l’élimination ou la neutralisation d’une espèce tau extracellulaire ne suffit pas, à elle seule, à modifier le cours clinique de la PSP ; il a renforcé l’intérêt pour une intervention plus précoce, des cibles tau différentes, la réduction de tau intracellulaire et les approches combinées. Gosuranemab PASSPORT trial

Les approches basées sur les gènes et les cellules restent exploratoires plutôt que des traitements cliniques pour la PSP. Des exemples incluent des concepts de délivrance virale de gènes destinés à supprimer simultanément la production toxique de tau et à fournir une forme de tau résistante à l’agrégation, des petites molécules qui stimulent l’autophagie—the cell’s protein-clearance system—and des modèles de neurones dérivés de patients utilisés pour tester des composés dans des contextes cellulaires humains. Ces programmes pourraient éventuellement soutenir une stratégie de restauration ou de prévention, mais ils restent loin d’avoir démontré que les neurones perdus ou des réseaux cérébraux complexes peuvent être reconstruits chez les personnes atteintes de PSP. CurePSP 2021 venture grants

Essais cliniques et approches expérimentales

Le programme dirigé contre tau le plus avancé est l’étude PRESERVE de NIO752 de Novartis, un essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo, de Phase III chez des personnes atteintes d’un PSP Richardson syndrome probable ou possible. L’étude a débuté le 3 juin 2026, prévoit d’enregistrer 300 participants et comprend une extension à étiquette ouverte après la période aveugle ; sa date de fin prévue est le 18 juillet 2031. L’étude initiale de phase I, sponsorisée par Novartis et comportant plusieurs doses croissantes, NCT04539041, a été terminée en octobre 2024, mais aucun résultat n’a été publié dans l’enregistrement ClinicalTrials.gov examiné pour ce rapport. NIO752 Phase III trial NIO752 Phase I registry record

Le TPN-101 de Transposon Therapeutics a complété un essai de Phase IIa chez 42 participants avec PSP probable. Les participants ont reçu l’une des trois doses orales ou un placebo pendant 24 semaines, suivies d’une période ouverte de 24 semaines. Le rapport évalué par les pairs a trouvé une tolérance à court terme rassurante et des signaux de biomarqueurs — en particulier une NfL CSF plus faible à des doses plus élevées — mais aucune différence entre les groupes sur l’échelle PSP Rating Scale pendant la phase en aveugle. Ainsi, le TPN-101 demeure un candidat de neuroprotection expérimental plutôt que la preuve d’un remède ou d’un traitement modificateur de la maladie établi. TPN-101 Phase IIa trial

Une expérience habilitante majeure est la Plateforme clinique d’essais de la Paralysie Supranucléaire Progressive, soutenue par le NIH, menée par l’Université de Californie à San Francisco. Le projet est conçu pour recruter 440 participants dans environ 50 sites nord-américains et tester des thérapies en utilisant des contrôles partagés, des résultats cliniques, des IRM, des marqueurs du liquide céphalo-rachidien et la collecte de biospécimens. Une conception de plateforme peut ajouter de nouveaux bras thérapeutiques au fil du temps, ce qui pourrait réduire les coûts, les délais et le nombre de participants nécessaires pour des essais conventionnels séparés. PSP Clinical Trial Platform award

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs allient des modèles de laboratoire à des mesures humaines de plus en plus sophistiquées. Les programmes précliniques utilisent des souris porteuses du tau génétiquement modifié, des neurones humains cultivés, des neurones iPSC dérivés de patients et des primates non humains pour tester si une thérapie atteint les cellules cérébrales pertinentes, réduit tau, améliore le clairage des protéines ou diminue les lésions inflammatoires. Les études sur les tissus humains comptent aussi, car tau PSP est présent non seulement dans les neurones mais aussi dans les astrocytes et les oligodendrocytes, ce qui rend essentiel de comprendre quels types de cellules une thérapie doit atteindre. MAPT-targeting ASO preclinical study Cell-specific MAPT expression in PSP

Les études cliniques utilisent de plus en plus des panneaux de biomarqueurs parallèlement aux échelles de symptômes. La TEP tau, des mesures d’IRM structurelles telles que le rapport mésencéphalo-pontin, et le NfL du liquide céphalo-rachidien ou du sang peuvent aider à distinguer PSP de la maladie de Parkinson et des troubles apparentés. Une étude BioFINDER-2 a montré que la combinaison de la TEP tau, de l’IRM et du NfL du liquide céphalo-rachidien offrait une séparation diagnostique au niveau du groupe plus robuste que les mesures individuelles prises isolément. La cartographie de la connectivité, la TEP tau et la pathologie post-mortem sont aussi utilisées pour étudier comment les dépôts de tau peuvent se propager à travers des réseaux cérébraux connectés. PSP biomarker comparison study Tau connectivity and deposition study

Institutions leaders et financement

Novartis est actuellement le principal sponsor industriel d’une étude tardive de modification de la maladie PSP via le programme NIO752 de Phase III. L’UCSF et un réseau comprenant CurePSP Centers of Care, le Parkinson’s Study Group, le réseau ALLFTD et le NIH Alzheimer’s Disease Clinical Trials Consortium, développent la PSP Clinical Trial Platform. La subvention NIH soutenant cette plateforme totalise environ 30,3 millions de dollars sur les années fiscales 2024 et 2025. NIO752 Phase III trial PSP Clinical Trial Platform award

La philanthropie axée sur les patients reste particulièrement importante car la PSP est rare. CurePSP et la Rainwater Charitable Foundation ont conjointement accordé près de 400 000 dollars en subventions Pathway et Pipeline en 2025 pour la recherche sur la PSP et la dégénérescence corticobasale, y compris des travaux sur des modèles génétiques et cellulaires, des biomarqueurs, les microglies, les mécanismes de la maladie et le développement thérapeutique. Rainwater a rapporté 28,5 millions de dollars en dons pour la recherche médicale au cours de 2023–2024 couvrant les tauopathies primaires, tandis que les New Investigator Awards 2026 de CurePSP offrent jusqu’à 100 000 dollars pour des études pilotes d’un ou deux ans. CurePSP–Rainwater 2025 grants Rainwater Medical Research Program CurePSP research grants

Points forts, limites et défis

La caractéristique la plus forte du domaine est sa capacité croissante à tester si une intervention atteint sa cible biologique visée. Les ASOs peuvent directement diminuer la production de tau, le TPN-101 a montré des effets mesurables sur les biomarqueurs d’injury et d’inflammation, et l’imagerie multimodale et les marqueurs fluide peuvent améliorer la sélection et le suivi des participants. L’étude de phase III NIO752 et l’essai de plateforme NIH sont des signes que la recherche PSP progresse des petites études isolées vers des essais d’efficacité plus importants et plus rigoureux. NIO752 Phase III trial TPN-101 Phase IIa trial PSP Clinical Trial Platform award

La limitation centrale est que la modification d’un biomarqueur n’a pas entraîné de manière fiable une amélioration du ressenti ou du fonctionnement des patients. Gosuranemab a fortement diminué tau libre dans le liquide cérébrospinal sans toutefois ralentir le déclin clinique, tandis que le TPN-101 a amélioré les trajectoires des biomarqueurs sans démontrer un bénéfice clinique mesuré en aveugle. La PSP progresse également rapidement, est biologiquement diverse, est souvent diagnostiquée après une perte neuronale substantielle et présente une pathologie tau à travers plusieurs types de cellules et régions cérébrales. Les thérapies intrathécales peuvent imposer des carga logistiques, et même une thérapie efficace ralentissant la maladie ne réparerait pas automatiquement les neurones déjà perdus, ne inverserait pas l’incapacité et n’assurerait pas un accès large. Gosuranemab PASSPORT trial TPN-101 Phase IIa trial Cell-specific MAPT expression in PSP

Perspectives et directions futures

À partir du 4 octobre 2026, un remède pour la PSP n’est pas proche, mais le domaine a atteint une ère de modification de la maladie plus crédible: un ASO abaissant la tau est en Phase III, des voies inflammatoires et de neurodégénérescence ont produit des signaux de biomarqueurs testables, et une infrastructure majeure d’essais en plateforme est en cours d’assemblage. Les jalons à surveiller sont de savoir si NIO752 montre un ralentissement cliniquement significatif de la progression, si les changements de biomarqueurs peuvent être validés comme prédicteurs d’un bénéfice réel, si les essais en plateforme peuvent identifier efficacement d’autres traitements actifs, et si les thérapies peuvent être déployées suffisamment tôt—potentiellement en associations—pour préserver les neurones avant qu’une perte irréversible ne survienne. NIO752 Phase III trial PSP Clinical Trial Platform award

References

• NINDS PSP overview — National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2025.
• Structural correlates of survival in PSP — Whitwell et al., 2020.
• 4R-tau pathology study — Franzmeier et al., 2022.
• MAPT-targeting ASO preclinical study — DeVos et al., 2022.
• Gosuranemab PASSPORT trial — Dam et al., 2021.
• TPN-101 Phase IIa trial — Satlin et al., 2026.
• NIO752 Phase I registry record — ClinicalTrials.gov, 2025.
• NIO752 Phase III trial — Novartis, 2026.
• CurePSP 2021 venture grants — CurePSP, 2021.
• Cell-specific MAPT expression in PSP — Kovacs et al., 2023.
• PSP biomarker comparison study — Hauer et al., 2023.
• PSP Clinical Trial Platform award — U.S. Department of Health and Human Services, 2024–2026.
• CurePSP–Rainwater 2025 grants — CurePSP, 2025.
• Rainwater Medical Research Program — Rainwater Charitable Foundation, 2026.
• CurePSP research grants — CurePSP, 2026.