Maladie de Charcot-Marie-Tooth

Vue d’ensemble

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est un groupe de troubles héréditaires qui endommagent les nerfs périphériques — les nerfs reliant le cerveau et la moelle épinière aux muscles et aux organes sensoriels. Il provoque couramment une faiblesse et une fonte progressives des pieds, des mollets et des mains; une perte de sensation; le pied tombant; des pieds arqués élevés; et des difficultés d’équilibre ou de marche. Le CMT présente une diversité génétique, avec des formes dominantes, récessives et liées à l’X; certaines formes perturbent principalement la gaine de myéline isolante des nerfs, tandis que d’autres endommagent principalement la fibre nerveuse longue elle-même, appelée l’axone. GeneReviews overview

La sévérité, l’âge d’apparition et le rythme de progression varient considérablement selon le sous-type et même au sein des familles. La plupart des formes évoluent lentement et sont compatibles avec une espérance de vie normale, mais l’incapacité peut s’accumuler sur des décennies. Les soins actuels sont de soutien plutôt que curatifs : diagnostic génétique, suivi en neurologie, thérapie physique et occupationnelle, exercice adapté aux capacités, orthèses ou attelles, gestion de la douleur et chirurgie orthopédique lorsque les déformations ou les contractures sont sévères. GeneReviews overview

Portée des recherches récentes (2020–présent)

L’activité de recherche s’est accélérée depuis 2020, en particulier pour la CMT1A, forme courante due à une production excessive de la protéine de myéline périphérique 22 (PMP22), et pour les formes axonales définies génétiquement telles que la CMT2A et la CMT2E. Les questions majeures sont de savoir si un traitement peut corriger en toute sécurité l’anomalie génétique ou ARN sous-jacente, si les nerfs peuvent se rétablir après le début de la maladie, et quels biomarqueurs et mesures fonctionnelles peuvent démontrer un bénéfice dans une affection qui progresse lentement. Aucune thérapie n’est encore approuvée pour traiter la CMT elle-même, et une cure largement applicable n’est pas proche; cependant, le domaine est passé d’un soin largement symptomatique à des thérapies spécifiques au sous-type ciblant des gènes, ARN et métabolisme entrant dans des essais chez l’humain ou s’en rapprochant. [NMD Pharma SYNAPSE-CMT results] [Clinical-development recommendations]

Principales avancées et thérapies émergentes

Pour la CMT1A, la principale stratégie modifiant la maladie est de réduire l’excès de PMP22 dans les cellules de Schwann, les cellules qui fabriquent la myéline dans les nerfs périphériques. Dans une étude chez le rat de 2021, un virus adéno-associé (AAV) portant un petit ARN interférant (shRNA) pour supprimer Pmp22 a rétabli le PMP22 vers des niveaux proches de la normale, amélioré la myélinisation et prévenu l’altération motrice et sensorielle pendant 12 mois après l’injection dans les nerfs sciatatiques. C’était une preuve de concept importante, mais elle utilisait une délivrance nerveuse directe chez l’animal et n’est pas encore un traitement chez l’homme. [AAV-PMP22 silencing study]

L’édition du génome est une autre approche, plus permanente, pour la CMT1A. En 2023, des chercheurs ont utilisé un éditeur CRISPR associé délivré par AAV dans des cellules dérivées de patients reprogrammées en cellules pluripotentes induites — des cellules adultes reprogrammées en cellules ressemblant à des cellules souches — et dans des précurseurs de cellules de Schwann. La modification a réduit la duplication supplémentaire de PMP22 d’environ 20 % à 40 %, a normalisé les niveaux d’ARN et de protéines PMP22, et a amélioré la survie cellulaire anormale et la myélinisation in vitro. Ceci constitue une preuve de concept prometteuse pour des cellules humaines, mais cela reste préclinique et n’a pas encore établi une délivrance sûre et généralisée ni un bénéfice durable chez l’humain. [PMP22 genome-editing study]

Les approches à base d’ARN progressent également. Novartis a acquis DTx Pharma et sa plateforme d’ARN interférant conjugué à un ligand d’acide gras, y compris DTx-1252, un candidat conçu pour diminuer l’ARN messager PMP22 dans la CMT1A. Le programme est ensuite entré dans les essais chez l’homme pour la première fois en tant qu’EDK060, illustrant une transition de l’outil d’ARN silencing en laboratoire vers le développement clinique. [Novartis–DTx acquisition] [EDK060 Phase 1 study]

Pour la CMT axonale dominante, les chercheurs développent des stratégies « silence-et-remplacement » : supprimer à la fois les copies normales et mutantes d’un gène nocif tout en en ajoutant une copie de remplacement résistante à la thérapie de silencing. Dans la CMT2A, causée par des variantes dominantes de MFN2, l’association de l’interférence ARN et du remplacement de MFN2 a corrigé la distribution mitochondriale et d’autres anomalies dans les neurones moteurs dérivés de patients et a montré une correction moléculaire chez une souris transgénique après une délivrance par AAV9. [MFN2 silence-and-replace study] Des travaux parallèles soutenus par la Charcot-Marie-Tooth Association (CMTA) poursuivent des approches CRISPR pour les CMT démyélinisants et des oligonucléotides antisens — des acides nucléiques synthétiques qui altèrent ou réduisent l’ARN — pour la CMT2E liée à NEFL. CMTA research archive

Le remplacement génique est la voie la plus directe pour les types de CMT récessifs dus à une perte d’un gène fonctionnel. Un programme soutenu par CMTA à l’Université du Texas Southwestern développe une thérapie de remplacement génique par AAV pour la CMT4A due à des variantes GDAP1 à perte de fonction, tandis que la délivrance génétique par nanoparticules est en cours d’exploration pour la CMT1X due à des variantes GJB1. Ces programmes restent précliniques, mais ils s’attaquent au défaut génétique fondamental plutôt qu’aux seuls symptômes. [CMTA research archive]

Les thérapies par petites molécules restent pertinentes car elles pourraient être plus faciles à administrer et pourraient aider plusieurs sous-types génétiques, bien qu’elles soient moins susceptibles de constituer une cure génétique. PXT3003, une association orale à faible dose de baclofène, naltrexone et sorbitol destinée à contrer les conséquences d’une sur-expression de PMP22, a montré une amélioration statistiquement significative de l’incapacité selon l’échelle des limitations globales de la neuropathie (ONLS) lors d’un essai randomisé de 2021. [PXT3003 randomized trial] Un autre essai chinois de phase III publié en septembre 2026 a rapporté un bénéfice modeste mais statistiquement significatif de 15 mois sur la même échelle et une amélioration de la force de la dorsiflexion de la cheville, tout en notant qu’une étude de confirmation précédente avait manqué son critère d’efficacité primaire. [Chinese PXT3003 Phase III trial]

Essais cliniques et approches expérimentales

Novartis recrute un essai de phase I, placebo contrôlé, impliquant 28 participants, de EDK060 administré par voie intraveineuse chez des adultes atteints de CMT1A confirmée génétiquement. Débuté le 30 septembre 2025, l’étude vise principalement à évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique — la manière dont le corps gère le médicament — et non l’efficacité clinique ; la date prévisionnelle d’achèvement est le 26 février 2028. [EDK060 Phase 1 study] L’étude antérieure de neurotrophine-3 par AAV pour CMT1A, soutenue par le Nationwide Children’s Hospital, a été retirée en juillet 2026 en raison de la retraite du chercheur principal, sans aucun participant recruté, soulignant combien la fabrication et la continuité du programme peuvent retarder la traduction. [NTF3 AAV trial record]

L essai de phase 2a SYNAPSE-CMT dirigé par le sponsor de NMD Pharma a testé l’ignaseclant, anciennement NMD670, par voie orale chez 81 adultes atteints de CMT1 ou CMT2 confirmée génétiquement. En février 2026, la société a indiqué que l’essai de 21 jours n’avait pas atteint son objectif primaire prescrit à l’avance, le test de marche de six minutes, mais avait trouvé des mesures secondaires favorables de la force, de la fonction de la main, des scores de l’Instrument de résultats fonctionnels de la CMT et l’impact déclaré par les patients sur la maladie ; les résultats restent préliminaires jusqu’à leur publication complète par les pairs. [NMD Pharma SYNAPSE-CMT results]

Govorestat, un inhibiteur de la réductase de l’aldose développé par Applied Therapeutics pour la CMT causée par une déficience biallélique de SORD, illustre à la fois l’opportunité et l’incertitude d’un traitement spécifique au sous-type. Le programme INSPIRE de Phase 2/3 randomisé visait l’accumulation de sorbitol, mais l’étude de Phase III n’a pas atteint son endpoint primaire ; après l’acquisition d’Applied Therapeutics par Cycle Pharmaceuticals, il a suspendu l’extension en ouvert et les programmes d’accès anticipé le 17 avril 2026 tout en déterminant quelles données supplémentaires les régulateurs exigeraient. [INSPIRE program update]

Méthodologies et approches scientifiques

La recherche de cure CMT combine de plus en plus des cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients, des cellules de Schwann différenciées ou des neurones moteurs, des organoïdes, des rongeurs, et occasionnellement des primates non humains. Ces systèmes permettent aux chercheurs de tester si une intervention corrige le défaut cellulaire pertinent — tel qu’un excès de PMP22, une formation myélinique défectueuse, un transport mitochondriale défaillant ou une dysfonction des neurofilaments — avant d’essayer une délivrance chez l’humain. Les vecteurs AAV, les systèmes lipidiques ou nanoparticules, les oligonucléotides antisens, les siRNA et les éditeurs basés sur CRISPR sont comparés quant à leur capacité à atteindre les nerfs périphériques ou leurs cellules de soutien en toute sécurité et à des doses adéquates. [PMP22 genome-editing study] [AAV-PMP22 silencing study] [CMTA research archive]

Les chercheurs améliorent également les outils de préparation des essais, car la CMT évolue généralement lentement. Des échelles fonctionnelles, des tests de marche et de tests des mains, des études de conduction nerveuse, l’imagerie musculaire, des biomarqueurs cutanés et la neurofilament léger sanguin sont évalués pour distinguer un véritable effet thérapeutique d’une variabilité quotidienne. Dans une étude de 2021 portant sur 96 personnes atteintes de CMT, le niveau plasmatique de neurofilament léger était plus élevé que chez les témoins sains et corrélait faiblement avec la gravité clinique, soutenant des études supplémentaires en tant que marqueur de lésion axonale plutôt que comme un endpoint substitut validé. [Neurofilament light-chain study]

Institutions et financement de premier plan

Les principaux contributeurs académiques comprennent l’Université du Texas Southwestern, les Gladstone Institutes, l’Université du Wisconsin–Madison, l’Université de Miami, l’Université d’Anvers, Nationwide Children’s Hospital, l’Institute of Neurology Queen Square de l’UCL, et de multiples centres neuromusculaires chinois. Le développement commercial est poursuivi par Novartis, NMD Pharma et Cycle Pharmaceuticals, entre autres. Le programme STAR de CMTA a soutenu des projets incluant environ 248 900 $ pour le remplacement génique AAV de CMT4A, 448 748 $ pour des stratégies CRISPR dans la CMT démyélinisante, 225 483 $ pour une thérapie antisens pour CMT2E, et 299 992 $ conjointement avec la Muscular Dystrophy Association pour la livraison génique par nanoparticules dans la CMT1X. [CMTA research archive]

La philanthropie dirigée par les patients est devenue une source importante de financement translationnel. La campagne ENDGAME de la CMT Research Foundation a dépassé son objectif de recherche de 10 millions de dollars pour la CMT1A en octobre 2024, tandis que ses subventions typiques se situent entre 100 000 et 200 000 dollars par an. [CMTRF ENDGAME campaign] [CMTRF funding program] Le financement de démarrage CMTA a également aidé des projets à obtenir un soutien des National Institutes of Health, y compris des travaux sur des plateformes d’édition génétique et des stratégies de restauration du neurofilament pour les sous-types CMT2. [CMTA–NIH CMT2 funding]

Points forts, limites et défis

La plus grande force de la recherche actuelle sur la CMT est que la conception des traitements devient génétiquement précise. Les thérapies visant à réduire PMP22 s’attaquent directement au dosage de la CMT1A, la thérapie silence-et-remplacement de MFN2 aborde un mécanisme dominant de la CMT2A, et le remplacement génique peut en principe restaurer les protéines absentes dans les maladies récessives. Les modèles cellulaires humains et les études animales fournissent désormais des preuves que certaines caractéristiques de la maladie peuvent être corrigées après ciblage de la voie causale. [PMP22 genome-editing study] [MFN2 silence-and-replace study]

La principale limitation est que la CMT n’est pas une seule maladie : une thérapie pour la CMT1A peut ne pas aider la CMT2A, la CMT1X ou la CMT liée à SORD. Une livraison sûre aux nerfs périphériques répandus et aux cellules de Schwann, des réponses immunitaires aux vecteurs viraux, l’édition génétique hors cible irréversible, les contraintes liées à des doses répétées, l’échelle de fabrication et les coûts d’accès restent des défis non résolus. La progression lente rend également les essais cliniques longs et difficiles sur le plan statistique ; des résultats mixtes de PXT3003, un objectif primaire manqué pour l’ignaseclant, et le programme govorestat mis en pause montrent pourquoi les signaux précoces ne peuvent pas encore être considérés comme une preuve de modification de la maladie. Chinese PXT3003 Phase III trial NMD Pharma SYNAPSE-CMT results INSPIRE program update

Perspectives et directions futures

À la date du 11 octobre 2026, la recherche sur la CMT offre des voies crédibles vers une modification de la maladie spécifique à des sous-types, mais il n’existe pas de remède établi. Les jalons les plus importants à court terme sont les données de sécurité et d’engagement de la cible en Phase 1 pour l’EDK060 ; la confirmation, évaluée par les pairs et sur une durée plus longue, des signaux fonctionnels d’ignaseclant ; des résultats reproductibles de PXT3003 ; la résolution du chemin réglementaire pour le CMT-SORD ; et des preuves que les thérapies géniques ou à ARN peuvent atteindre sans danger un nombre suffisant de cellules nerveuses périphériques chez l’homme. EDK060 Phase 1 study Clinical-development recommendations

Références

• GeneReviews overview — GeneReviews, 2026.
• NMD Pharma SYNAPSE-CMT results — NMD Pharma, 2026.
• Clinical-development recommendations — Abrams et al., 2026.
• AAV-PMP22 silencing study — Gautier et al., 2021.
• PMP22 genome-editing study — Yoshioka et al., 2023.
• Novartis–DTx acquisition — Novartis, 2023.
• EDK060 Phase 1 study — Novartis, 2026.
• MFN2 silence-and-replace study — Rizzo et al., 2023.
• CMTA research archive — Charcot-Marie-Tooth Association, 2026.
• PXT3003 randomized trial — Attarian et al., 2021.
• Chinese PXT3003 Phase III trial — Liu et al., 2026.
• NTF3 AAV trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• INSPIRE program update — Charcot-Marie-Tooth Association, 2026.
• Neurofilament light-chain study — Millere et al., 2021.
• CMTRF ENDGAME campaign — CMT Research Foundation, 2024.
• CMTRF funding program — CMT Research Foundation, 2026.
• CMTA–NIH CMT2 funding — Charcot-Marie-Tooth Association, 2024.