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Syndrome de Dravet

Des efforts de recherche récents visant à guérir le syndrome de Dravet.

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English — Dravet Syndrome

Syndrome de Dravet

Vue d’ensemble

Le syndrome de Dravet est une encéphalopathie développementale et épileptique rare et sévère qui débute généralement au cours de la première année de vie, souvent avec des crises prolongées déclenchées par la fièvre. La plupart des cas résultent d’une mutation délétère dans une copie du gène SCN1A, laissant les neurones inhibiteurs du cerveau avec une activité du canal sodique NaV1.1 trop faible ; cela rend le cerveau plus sujet à des crises. Les personnes atteintes du syndrome de Dravet présentent généralement des crises résistantes aux médicaments parallèlement à un retard de développement ou à une déficience intellectuelle, des troubles de la motricité, du comportement, du sommeil et de la fonction autonome, et un risque accru de mort subite inattendue dans l’épilepsie (SUDEP). International consensus Zorevunersen trial

Les soins actuels sont intensifs mais non curatifs: ils combinent des plans de secours en cas de convulsions, l’évitement des déclencheurs lorsque cela est possible, des thérapies développementales et de soutien, et de multiples traitements antiépileptiques. Le consensus international soutient le valproate et le clobazam comme thérapies de base, avec le stiripentol, la fenfluramine, le cannabidiol pharmaceutique, le régime cétogène et la stimulation du nerf vague utilisés selon les besoins individuels; les médicaments antiépileptiques bloquant les canaux sodiques peuvent aggraver les crises dans le syndrome de Dravet typique dû à une perte de fonction du gène SCN1A. International consensus

Portée des recherches récentes (2020–présent)

Depuis 2020, la recherche s’est considérablement éloignée de la simple suppression des crises vers la correction de la conséquence biologique de l’haploinsuffisance de SCN1A — n’avoir qu’une seule copie saine du gène SCN1A. Les deux principales stratégies cliniques sont un traitement ARN qui augmente la production à partir de la copie saine de SCN1A et une thérapie de régulation génétique par AAV9 à dose unique visant à restaurer l’activité SCN1A dans les neurones inhibiteurs ; pendant ce temps, le remplacement de gènes, l’activation ou l’édition basées sur CRISPR, et les approches cellulaires restent largement précliniques. Ces programmes constituent des candidats prometteurs pour modifier l’évolution de la maladie, mais aucune thérapie n’a encore été démontrée capable de guérir le syndrome de Dravet. Zorevunersen trial ETX101 preclinical study SCN1A reactivation study

Principales avancées et thérapies émergentes

Thérapie par ARN : zorevunersen.
Zorevunersen, anciennement STK-001, est un oligonucléotide antisens — un court brin synthétique d’acide nucléique — administré dans le liquide céphalo-rachidien par ponction lombaire.
Il est conçu pour empêcher l’inclusion d’un segment d’ARN SCN1A non productif, augmentant ainsi la production de NaV1.1 à partir de la copie SCN1A saine restante de la personne plutôt que de modifier l’ADN lui-même.
Dans les études Phase 1–2a MONARCH et ADMIRAL et leurs extensions à étiquette ouverte, 81 participants ont reçu zorevunersen; des données d’extension à plus long terme ont montré des réductions de la fréquence des convulsions et des améliorations rapportées du fonctionnement, évalué par les soignants et les cliniciens, ainsi que de la qualité de vie et du comportement adaptatif.
Zorevunersen trial

Régulation du gène AAV9 : ETX101. ETX101 est un traitement intracérébroventriculaire unique par AAV9 qui délivre un facteur de transcription conçu destiné à augmenter l’expression de SCN1A sélectivement dans les neurones inhibiteurs GABAergiques. Cette approche évite d’essayer d’emballer la séquence codante SCN1A, inhabituellement longue, dans un vecteur AAV standard et, à la place, augmente le gène propre du patient dans le type de cellule le plus central au trouble. Dans une étude de 2022 chez la souris et chez des primates non humains, la plateforme précédente a augmenté l’expression de SCN1A/NaV1.1 dans les neurones inhibiteurs, réduit les crises spontanées et induites par la chaleur, amélioré la survie chez des souris modèles Dravet, et obtenu des résultats préliminaires de tolérance chez les primates. ETX101 preclinical study

Les premiers résultats cliniques pour ETX101 sont encourageants mais restent préliminaires et, selon le sponsor, ont été rapportés. En septembre 2026, Encoded Therapeutics a rapporté des réductions soutenues de la fréquence des crises sur 52 semaines, des gains progressifs du comportement adaptatif et l’absence d’événements indésirables graves liés au traitement dans son petit programme POLARIS de phase 1/2, ouvert; ces observations nécessitent une confirmation dans l’étude pivot randomisée. Updated POLARIS data

Remplacement de gènes, réactivation de gènes et édition génétique. Remplacer directement SCN1A est techniquement difficile car sa séquence codante est plus grande que la capacité d’emballage habituelle des AAV. Néanmoins, des chercheurs ont montré qu’un vecteur adénoviral à haute capacité portant SCN1A en longueur complète pourrait atténuer les crises, protéger contre la mort subite et améliorer certains résultats moteurs et comportementaux lorsqu’il est délivré à des souris-modèles Dravet à l’adolescence après l’apparition des symptômes. Des expériences conditionnelles distinctes chez la souris ont montré que la réactivation de Scn1a après l’apparition des symptômes pourrait restaurer les caractéristiques majeures de la maladie, soutenant le principe selon lequel un bénéfice significatif pourrait encore être possible après la petite enfance. SCN1A transfer study SCN1A reactivation study

Des approches basées sur CRISPR sont également en cours de développement, principalement comme moyens d’activer le gène SCN1A sain plutôt que de couper l’ADN. Dans une étude réalisée sur des souris en 2020, un activateur transcriptionnel Cas9 inactivé par nucléase associé à des guides ARN a augmenté l’expression de Scn1a dans les neurones inhibiteurs et amélioré les mesures liées aux convulsions fébriles et au comportement. Des travaux financés par des fondations étendent désormais cette logique vers l’édition de bases, qui pourrait potentiellement corriger certaines variantes pathogènes à une seule lettre, mais ces méthodes restent loin des essais sur l’homme et devraient établir une délivrance précise au cerveau et une sécurité à long terme. CRISPR activation study 2024 DSF grant awards

Essais cliniques et approches expérimentales

Zorevunersen est le candidat modificateur de la maladie le plus avancé cliniquement. Ses essais de Phase 1–2a achevés et ses extensions en ouvert ont fourni la première preuve clinique revue par des pairs montrant que l’augmentation de l’expression de NaV1.1 peut améliorer à la fois les crises et des résultats plus larges, bien que le design non contrôlé ne puisse pas dissocier entièrement l’effet du médicament de l’attente, de la sélection ou des effets de l’histoire naturelle. L’essai mondial de Phase 3 EMPEROR est randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo simulé, et évalue l’efficacité, la sécurité et la tolérabilité chez les enfants et les adolescents atteints du syndrome de Dravet; il est sponsorisé par Stoke Therapeutics. Zorevunersen trial EMPEROR trial record

Le programme POLARIS d’Encoded Therapeutics comprend des études ouvertes de phase 1/2—ENDEAVOR, WAYFINDER et EXPEDITION—d’ETX101 chez les nourrissons, les enfants et les adolescents atteints du syndrome de Dravet SCN1A-positif. La Partie 2 d’ENDEAVOR est une étude pivot randomisée, en double aveugle et contrôlée par procédure simulée, chez des enfants âgés de 6 mois à moins de 4 ans, conçue pour évaluer les résultats relatifs aux convulsions et au neurodéveloppement; le premier participant a été dosé en mai 2026. Encoded clinical studies ETX101 pivotal-study announcement

Méthodologies et Approches scientifiques

Les chercheurs combinent plusieurs modèles de maladie pour déterminer si un traitement corrige à la fois les convulsions et les caractéristiques développementales. Ces modèles comprennent des souris génétiquement modifiées présentant une perte de fonction de Scn1a, des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) dérivées de patients et différenciées en neurones, ainsi que des organoïdes tridimensionnels du cerveau antérieur. Les modèles cellulaires humains sont particulièrement précieux pour tester si une intervention restaure l’activité de décharge des neurones inhibiteurs et réduit l’activité synchronisée anormale du réseau dans des cellules portant la variante propre au patient. Dravet iPSC-organoid model Human neuronal-network model

Pour l’administration, les programmes utilisent des oligonucléotides antisens intrathécaux ou une administration directe dans le liquide céphalo-rachidien de vecteurs viraux, tandis que les groupes précliniques mesurent la protéine NaV1.1, l’électroencéphalographie, les carnets de crises, les échelles neurodéveloppementales, le comportement adaptatif et la survie. Le programme ETX101 étudie également les biomarqueurs sanguins, la neuroimagerie fonctionnelle et l’électrophysiologie quantitative comme biomarqueurs possibles qui pourraient montrer si la restauration de SCN1A affecte le cerveau avant que les résultats cliniques à long terme ne soient connus. Encoded clinical studies Augmenting NaV1.1 assay platform

Principales institutions et financement

Le domaine est animé par des collaborations entre des centres d’épilepsie pédiatrique, des laboratoires académiques, des associations de patients et des entreprises biotechnologiques. Stoke Therapeutics et Biogen font progresser zorevunersen; Encoded Therapeutics fait progresser ETX101 avec des investigateurs cliniques incluant des grands centres de neurologie pédiatrique aux États-Unis, au Royaume-Uni et en Australie. Encoded Therapeutics a levé 275 millions de dollars dans le cadre du financement de série F en septembre 2026 pour soutenir le développement pivot d’ETX101, des études d’expansion et la montée en échelle de la fabrication. ETX101 financing announcement

La Dravet Syndrome Foundation (DSF) est un catalyseur particulièrement important pour la recherche précoce à haut risque. Les mécanismes de subvention actuels de DSF comprennent des Transformational Science Grants de 500 000 dollars sur trois ans et des Research or Clinical Research Grants de 250 000 dollars sur deux ans. En 2024, DSF a attribué 1,4 million de dollars répartis sur cinq projets, y compris des travaux à l’Allen Institute sur une délivrance complète du SCN1A, sélective par circuit, et une collaboration entre Children’s Hospital of Philadelphia/MIT-Harvard évaluant l’édition de bases. DSF grant programs 2024 DSF grant awards

Points forts, limites et défis

La principale force des recherches actuelles à visée curative est qu’elles abordent un mécanisme pathologique bien défini : une activité insuffisante de NaV1.1 due à une perte de fonction de SCN1A. Zorevunersen a désormais produit des données cliniques à plus long terme évaluées par les pairs, et ETX101 est passé d’évidences animales convaincantes démontrant une sélectivité cellulaire à des essais cliniques, faisant du syndrome de Dravet l’un des programmes de génétique de précision les plus avancés en épilepsie. Zorevunersen trial ETX101 preclinical study

Des incertitudes importantes demeurent. Zorevunersen nécessite une administration intrathécale répétée et ses données cliniques avant la phase 3 sont en grande partie issues d’un essai ouvert; ETX101 est irréversible après l’administration, a été étudié chez un petit nombre de participants et n’a pas encore produit de données d’efficacité issues d’études randomisées. Pour toutes les stratégies génétiques, les chercheurs doivent déterminer la dose la plus sûre, le moment optimal et la spécificité des cellules cérébrales pour la restauration de SCN1A, si les bénéfices se maintiennent pendant des décennies, si les patients plus âgés peuvent retrouver des fonctions développementales perdues, et si les thérapies fonctionneront face à la diversité des variantes SCN1A et des comorbidités représentées dans le syndrome de Dravet. Zorevunersen trial Updated POLARIS data SCN1A reactivation study

Perspectives et orientations futures

À partir du 13 octobre 2026, le syndrome de Dravet n’a pas de remède, mais le domaine est passé de la correction génétique théorique à une thérapie ARN en phase avancée et à des tests pivot sur une régulation génétique à dose unique. Les jalons les plus importants à court terme sont les résultats de Phase 3 randomisés pour zorevunersen, les résultats pivot randomisés pour ETX101, et la preuve que la réduction des convulsions s’accompagne de gains durables en cognition, en communication, dans le fonctionnement quotidien et dans le risque SUDEP. Une véritable guérison nécessiterait non seulement une liberté des convulsions soutenue ou une réduction majeure des convulsions, mais aussi une restauration sûre et à vie du développement et de la fonction à travers l’ensemble de la population atteinte du syndrome de Dravet. EMPEROR trial record ETX101 pivotal-study announcement

References

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