Ataxie-télangiectasie

Vue d’ensemble

Ataxie-télangiectasie (A-T) est une maladie héréditaire rare causée par des mutations nocives sur les deux copies du gène ATM, qui aide normalement les cellules à répondre aux dommages de l’ADN. La forme classique d’A-T commence généralement tôt dans l’enfance avec des troubles croissants de l’équilibre et de la coordination, des mouvements oculaires anormaux, des troubles de la parole, une déficience immunitaire, des maladies pulmonaires, une sensibilité aux radiations ionisantes et un risque élevé de cancer ; l’apparition de petits vaisseaux sanguins visibles dans les yeux et sur la peau survient souvent plus tard. Le pronostic varie, mais l’A-T classique raccourcit considérablement l’espérance de vie, le plus souvent en raison du cancer, d’une maladie pulmonaire ou d’infections graves. [GeneReviews: Ataxia-Telangiectasia]

Il n’existe aucun traitement approuvé qui corrige le défaut fondamental ATM ou qui guérit l’A-T. La prise en charge actuelle est multidisciplinaire et de soutien : rééducation et soutien à la mobilité, services d’élocution et de nutrition, prévention et traitement des infections respiratoires, remplacement d’immunoglobulines lorsque cela est indiqué, surveillance du cancer et évitement ou minimisation soigneuse de l’exposition aux radiations. [GeneReviews: Ataxia-Telangiectasia]

Portée des recherches récentes (2020–présent)

Les recherches menées de 2020 jusqu’au 9 septembre 2026 sont devenues plus précises mais restent modestes par rapport à la complexité de l’A-T. La question principale de la guérison est de savoir s’il est possible de restaurer suffisamment la fonction du gène ATM assez tôt — en particulier dans le cerveau et le système immunitaire — afin de prévenir ou de retarder substantiellement la maladie irréversible ; les travaux actuels couvrent des thérapies à ARN spécifiques à la mutation, des plateformes de délivrance génique difficiles à mettre en œuvre et des traitements qui pourraient ralentir les symptômes sans réparer le gène. Le domaine a atteint un premier essai chez l’humain d’un médicament antisens ciblé sur la mutation, mais aucune approche n’a encore démontré de cure. [Individualized splice-switching therapy framework] [GeneReviews: Ataxia-Telangiectasia]

Percées majeures et thérapies émergentes

La percée la plus importante récente est la thérapie par oligonucléotides antisens (ASO) spécifique à la mutation. Les ASOs sont de courts brins synthétiques d’acide nucléique conçus pour modifier l’épissage de l’ARN — le processus par lequel les cellules assemblent le message d’un gène avant de fabriquer une protéine. Dans une étude de 2023 portant sur 235 personnes issus de 209 familles atteintes d’A-T, les chercheurs ont utilisé le séquençage du génome entier et des analyses d’ARN pour identifier des variantes profondes introniques et d’autres variantes qui pourraient être corrigées par des ASO modifiant l’épissage. Ils ont développé des ASO qui rétablissaient l’épissage correct de l’ARN du ATM et la signalisation d’ATM dans des fibroblastes dérivés de patients pour deux variants récurrents ; leur cadre estimait que 9 % des participants avaient des variantes probablement compatibles avec cette approche et 6 % peut-être compatibles. [Individualized splice-switching therapy framework]

L’un de ces médicaments, AT008 — désormais appelé atipeksen — cible la variante récurrente ATM c.7865C>T, qui crée un épissage de l’ARN anormal. Dans l’usage clinique individuel initial décrit dans le rapport de 2023, le traitement a été toléré sans événements indésirables graves sur une période de trois ans ; cependant, il s’agissait d’une expérience sur un seul enfant et elle n’a pas établi d’efficacité clinique ni de guérison. [Individualized splice-switching therapy framework] Ce travail est particulièrement important car il restaure la signalisation à partir du gène ATM complet du patient plutôt que d’essayer d’insérer un gène de remplacement entier. [Individualized splice-switching therapy framework]

La thérapie d’addition de gènes et l’édition du gène restent précliniques. La séquence codante ATM est exceptionnellement grande, créant un problème majeur d’emballage pour les vecteurs viraux couramment utilisés. Une étude vecteur de 2023 a testé des systèmes portant le Atm de souris avec foamy-virus, lentivirial et gammaretroviral ; bien que l’expression ait été obtenue, la production de vecteurs et l’efficacité de transduction chutaient rapidement avec le cargo volumineux, illustrant pourquoi une thérapie de remplacement génique systémique ou dirigée vers le cerveau n’est pas encore prête pour les patients. [Large-cargo gene-therapy vectors for A-T] Un programme soutenu par la Deutsche Forschungsgemeinschaft poursuit à la fois la délivrance du complément d’ADN ATM vers les cellules souches hématopoïétiques et la correction des mutations de l’A-T par édition génique, mais il s’agit toujours de stratégies de recherche plutôt que de traitements humains pour l’A-T. [DFG: Hematopoietic stem-cell gene therapy for A-T]

La nicotinamide riboside (NR), précurseur lié à la vitamine B3 qui augmente le NAD+, est étudiée comme traitement métabolique modifiant la maladie plutôt que comme une cure génétique. Dans une étude ouverte de démonstration en 2021 impliquant 24 personnes atteintes d’A-T, les scores d’ataxie se sont améliorés pendant quatre mois de NR et se sont aggravés après le retrait ; les niveaux d’immunoglobulines ont également augmenté chez les participants présentant une déficience immunitaire. [NR proof-of-concept study] Une étude ultérieure de deux ans en bras unique a montré que NR était généralement bien toléré et que les mesures de coordination et de mouvements oculaires s’amélioraient ou diminuaient plus lentement que prévu historiquement, mais l’absence d’un groupe témoin randomisé signifie que ces résultats ne peuvent pas prouver que NR modifie le cours à long terme de l’A-T. [Two-year NR study]

Essais cliniques et approches expérimentales

Un essai de phase 1/2 d’atipeksen administré par voie intrathécale — c’est-à-dire dans le liquide céphalo-rachidien — recrute jusqu’à 10 personnes atteintes d’A-T porteuses d’au moins une variante ATM c.7865C>T. L’étude dirigée par les investigateurs associée à Timothy Yu et au Boston Children’s Hospital est conçue pour évaluer la sécurité et rechercher une stabilisation du déclin neurologique en utilisant le A-T Neurological Examination Toolkit, des mesures d’impression clinique globale structurée, le suivi du mouvement par des dispositifs portables, l’imagerie du volume cérébral, la chaîne légère du neurofilament, l’alpha-fœtoprotéine et des mesures de croissance. [A-T atipeksen Phase 1/2 trial] [Individualized splice-switching therapy framework]

Le NR a continué dans des études soutenues par les chercheurs. L’étude de phase 2, sponsorisée par l’Hôpital universitaire Akershus, NCT04870866, est active mais ne recrute pas et évalue deux années de NR en utilisant des mesures neurologiques, de qualité de vie, de métabolites NAD et de laboratoire. [NR Phase 2 trial] Une étude NR distincte en bras unique à l’Université du Queensland, NCT06324877, était indiquée comme ne recrutant pas encore dans sa dernière mise à jour publique et comprend des échelles d’ataxie, des mesures immunitaires et la chaîne légère du neurofilament. [ATNAD NR study]

Le programme non génétique le plus avancé, le dexaméthasone phosphate sodique encapsulé dans les globules rouges (eDSP/EryDex) de Quince Therapeutics, n’était pas curatif et n’a pas réussi dans son essai pivot. Le 29 janvier 2026, Quince a annoncé que son étude NEAT de phase 3, randomisée, portant sur 105 participants, n’avait pas atteint son critère neurologique principal à six mois ni son critère secondaire clé et qu’elle mettrait fin au développement clinique de l’eDSP, malgré une tolérance globalement favorable. [NEAT Phase 3 topline results] Des analyses de sécurité à long terme d’EryDex ont montré des toxicités stéroïdiennes classiques relativement limitées mais une carence en fer, des démangeaisons transitoires autour des infusions, une anémie chez certains participants et une diminution du score z de densité minérale osseuse qui ne pouvait pas être séparée de la progression de la maladie. [Long-term EryDex safety analysis]

Méthodologies et approches scientifiques

La recherche sur la cure de l’A-T commence de plus en plus par un diagnostic moléculaire complet. Le séquençage du génome entier, le séquençage de l’ARN, les essais d’épissage par mini-gène et les expériences sur des fibroblastes dérivés du patient peuvent identifier des variantes non détectées par les tests standard axés sur les exons et tester si un ASO rétablit la production normale de transcrits du ATM et les réponses à l’endommagement de l’ADN en aval, y compris la phosphorylation de p53 et de KAP1 induite par les radiations. [Individualized splice-switching therapy framework]

Les chercheurs associent également des modèles de maladie à une ingénierie de la délivrance. Des équipes utilisant des vecteurs viraux testent si les cellules souches hématopoïétiques peuvent recevoir une séquence fonctionnelle du ATM ou une mutation corrigée ex vivo, tandis que les essais neurologiques utilisent de plus en plus des outils d’examen spécifiques à l’A-T, des évaluations vidéo, l’actigraphie portée, la chaîne légère du neurofilament, l’alpha-fœtoprotéine et l’IRM volumétrique cérébrale comme biomarqueurs potentiels de progression de la maladie ou d’effet du traitement. [Large-cargo gene-therapy vectors for A-T] [A-T atipeksen Phase 1/2 trial]

Institutions et financement

L’Hôpital pour enfants de Boston, la faculté de médecine de Harvard, le Broad Institute et le réseau A-T Children’s Project ont été centraux pour le programme ASO individualisé, y compris l’analyse génomique et les premiers travaux de traitement par l’atipeksen. [Individualized splice-switching therapy framework] D’autres centres de recherche visibles comprennent l’Hôpital universitaire d’Akershus et l’Hôpital universitaire d’Oslo dans les études NR; l’Université du Queensland dans l’étude NR ATNAD; et des groupes allemands travaillant sur la thérapie génique des cellules souches hématopoïétiques et l’édition génique. [NR Phase 2 trial] [ATNAD NR study] [DFG: Hematopoietic stem-cell gene therapy for A-T]

Le financement dirigé par les patients est important car l’A-T est rare. Des données de subventions publiquement rapportées indiquent que l’A-T Children’s Project a attribué environ 3,6 millions de dollars sur 27 subventions à 13 organisations de 2020 à 2024, y compris une subvention de 600 000 dollars en 2024 à l’Université Duke et un soutien antérieur au Broad Institute, aux hôpitaux de la région de Boston et aux contractants de recherche translationnelle. [A-T Children’s Project grant record]

Points forts, limites et défis

L’un des principaux atouts du domaine est que l’AT est un trouble à gène unique avec une cible biologique claire : restaurer l’activité d’ATM. Le travail sur les ASO apporte des preuves directes que certains défauts d’épissage responsables de la maladie peuvent être corrigés dans les cellules des patients et est passé du dépistage génomique à l’administration chez l’homme. Les études NR et les essais eDSP ont également aidé à développer des mesures de résultats pratiques et des données de sécurité à plus long terme dans une population exceptionnellement petite et médicalement complexe. [Two-year NR study] [Long-term EryDex safety analysis]

Les limites centrales sont redoutables. Un ASO est spécifique à une mutation et ne peut donc pas servir tout le monde atteint d’A-T ; des administrations intrathécales répétées et une sécurité à vie doivent être établies, et on ignore encore combien de restauration d’ATM est nécessaire au niveau du cervelet, du système immunitaire, des poumons et des tissus sujets au cancer. [Individualized splice-switching therapy framework] Les stratégies de gène de remplacement doivent résoudre le problème de la grande cargaison du gène ATM, atteindre une délivrance sûre vers les tissus concernés et éviter un endommagement de l’ADN inacceptable ou un risque de cancer dans des cellules déjà déficientes en réparation de l’ADN. [Large-cargo gene-therapy vectors for A-T] L’échec NEAT montre aussi que les signaux d’amélioration symptomatique et la tolérance à long terme ne garantissent pas le succès dans un essai pivot contrôlé. [NEAT Phase 3 topline results]

Perspectives et directions à venir

En date du 9 septembre 2026, A-T n’est pas proche d’un remède universel, mais il est entré dans une ère de médecine de précision plus crédible. Les jalons décisifs à court terme sont les résultats initiaux de sécurité et de biomarqueurs issus de l’essai de phase 1/2 d’atipeksen ; réplication des résultats NR dans des études contrôlées ; identification de variantes ATM supplémentaires adressables par ASO ; et démonstration qu’une plateforme de livraison ou d’édition de gènes à grande capacité ATM peut restaurer en toute sécurité une fonction significative dans des modèles animaux pertinents et, éventuellement, chez l’humain. Un premier résultat transformateur réaliste est probablement la prévention ou le ralentissement majeur du déclin neurologique pour des sous-groupes définis génétiquement, plutôt qu’une thérapie unique et ponctuelle qui inverserait chaque manifestation de l’A-T établie. A-T atipeksen Phase 1/2 trial Individualized splice-switching therapy framework

References

• GeneReviews: Ataxia-Telangiectasia — NCBI Bookshelf, 2025.
• Individualized splice-switching therapy framework — de Gusmao et al., Nature, 2023.
• Large-cargo gene-therapy vectors for A-T — Hirch et al., Scientific Reports, 2023.
• DFG: Hematopoietic stem-cell gene therapy for A-T — German Research Foundation, 2026.
• NR proof-of-concept study — Veenhuis et al., Movement Disorders, 2021.
• Two-year NR study — Presterud et al., Movement Disorders, 2024.
• A-T atipeksen Phase 1/2 trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• NR Phase 2 trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• ATNAD NR study — ClinicalTrials.gov, 2024.
• NEAT Phase 3 topline results — Quince Therapeutics/SEC filing, 2026.
• Long-term EryDex safety analysis — Koenig et al., Frontiers in Neurology, 2025.
• A-T Children’s Project grant record — Philanthropy.org, 2026.