Mucopolysaccharidose de type II (syndrome de Hunter)

Vue d’ensemble

Mucopolysaccharidosis type II (MPS II), ou le syndrome de Hunter, est un trouble lysosomal lié à l’X causé par des variants délétères dans le gène IDS. La pénurie résultante d’iduronate-2-sulfatase (IDS) permet l’accumulation dans les cellules de glycosaminoglycanes—en particulier l’héparan sulfate et le dermatan sulfate—et endommagent progressivement le squelette, les articulations, les voies respiratoires, le cœur, le foie, l’audition et, dans la forme neuronopathique, le cerveau. Elle touche presque exclusivement les garçons, bien que la gravité varie largement. GeneReviews: Mucopolysaccharidosis Type II (ncbi.nlm.nih.gov)

Dans le MPS II neuronopathique, la régression développementale et l’atteinte cognitive progressive accompagnent généralement une maladie physique sévère, et le décès survient souvent au cours de la première ou de la deuxième décennie de la vie; les personnes atteintes de la forme non neuronopathique peuvent conserver une intelligence normale et survivre jusqu’à l’âge adulte. GeneReviews: Mucopolysaccharidosis Type II (ncbi.nlm.nih.gov) Le soin standard reste multidisciplinaire et comprend une thérapie de remplacement enzymatique intraveineuse hebdomadaire (ERT) pour la maladie systémique, ainsi que la gestion des complications des voies aériennes, cardiaques, orthopédiques, auditives, neurologiques et développementales. L’idursulfase n’atteint pas le cerveau en quantités suffisantes pour traiter la maladie neurologique. GeneReviews: Mucopolysaccharidosis Type II (ncbi.nlm.nih.gov) Aux États-Unis, tividenofusp alfa-eknm (Avlayah) est devenu le premier traitement approuvé visant les manifestations neurologiques le 25 mars 2026, mais ce n’est pas une cure génétique. FDA approval of Avlayah (fda.gov)

Portée des recherches récentes (2020–présent)

La recherche depuis 2020 est active et de plus en plus axée sur le défi central de MPS II : restaurer l’IDS dans tout le corps tout en atteignant le cerveau assez tôt pour prévenir une lésion neurodéveloppementale irréversible. Les approches principales sont l’ERT pénétrant le cerveau, un remplacement génique viral unique, et une thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques ; l’édition génomique reste une preuve de concept importante mais n’a pas encore produit de résultat curatif. Au 24 octobre 2026, aucune thérapie n’a démontré une cure clinique durable pour MPS II, bien que plusieurs programmes visent à modifier son cours tout au long de la vie plutôt que simplement gérer les symptômes. An intravenous brain-penetrant enzyme therapy (nejm.org) First-in-human in vivo genome editing (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

Grandes avancées et thérapies émergentes

La percée la plus immédiate est l’ERT capable de pénétrer le cerveau. Tividenofusp alfa associe l’IDS à un domaine de type anticorps conçu qui se lie au récepteur de la transferrine, un système de transport sur la barrière hémato-encéphalique. Dans son étude de phase 1/2 impliquant 47 garçons, l’héparane sulfate du liquide céphalorachidien a diminué d’environ 91 % et l’héparane sulfate urinaire d’environ 88 % à 24 semaines; un suivi plus long a suggéré des réductions durables des biomarqueurs, une stabilisation ou une amélioration du comportement adaptatif, et un volume hépatique normalisé ou stable. An intravenous brain-penetrant enzyme therapy (nejm.org) FDA a accordé une approbation accélérée pour les patients pédiatriques pesant au moins 5 kg qui sont pré-symptomatiques ou symptomatiques mais pas encore avancés sur le plan neurologique, sur la base de l’héparane sulfate du liquide céphalorachidien comme critère de substitution raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice. FDA approval of Avlayah (fda.gov)

Une stratégie connexe du récepteur de la transferrine, pabinafusp alfa (JR-141; Izcargo), est utilisée au Japon depuis 2021. Elle fusionne l’IDS à un anticorps anti-récepteur de la transferrine afin de transporter l’enzyme à travers la barrière hémato-encéphalique. Une étude de phase 2/3 d’une durée de 52 semaines chez 28 patients japonais a rapporté une réduction de l’héparane sulfate du liquide céphalo-rachidien et a évalué les résultats neurodéveloppementaux, établissant un précédent clinique important antérieur pour la délivrance cérébrale médiée par le récepteur dans la MPS II. Phase 2/3 pabinafusp alfa trial (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

La thérapie de remplacement génique à dose unique potentielle la plus avancée est clemidsogene lanparvovec (RGX-121), un vecteur à virus adéno-associé (AAV) destiné à délivrer un gène IDS fonctionnel directement dans le système nerveux central. Dans la partie pivot de l’étude CAMPSIITE de phase I/II/III, 13 participants ont présenté une réduction médiane de 82% du sulfate d’héparane dans le liquide céphalo-rachidien D2S6 à un an, avec l’acquisition ou la stabilité des compétences développementales sur les sous-échelles Bayley évaluées. CAMPSIITE 12-month data (regenxbio.gcs-web.com) Cependant, ce programme n’est pas actuellement un traitement disponible: le 24 août 2026, la FDA a placé l’essai en mise en attente clinique après qu’un suivi IRM étendu a identifié des nodules rachidiens asymptomatiques ou de petites masses kystiques chez cinq participants traités précédemment, et REGENXBIO a déclaré qu’il n’envisageait pas de soumettre une révision imminente de sa demande de licence de produit biologique. REGENXBIO regulatory update (ir.regenxbio.com)

Une approche potentiellement curative et distincte est thérapie génique ex vivo des cellules souches hématopoïétiques. Dans cette méthode, les propres cellules souches hématopoïétiques CD34-positives de l’enfant sont prélevées, auxquelles on insère un gène fonctionnel IDS au moyen d’un vecteur lentiviral, puis elles sont réintroduites après un traitement de conditionnement; leurs cellules myéloïdes descendantes ont pour but de produire et de distribuer IDS, y compris dans le cerveau. L’étude de phase I/II de l’Université de Manchester utilise une enzyme IDS marquée par ApoEII, un peptide destiné à améliorer l’absorption tissulaire et cérébrale. Manchester HSC gene-therapy trial (clinicaltrials.gov) Des travaux précliniques ont développé un procédé de fabrication adapté à une production de qualité clinique et ont montré qu’une thérapie génique des CSH lentivirale optimisée pourrait traiter une maladie multisystémique dans des modèles de MPS II. GMP HSC gene-therapy manufacturing for MPS II (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Édition du génome in vivo a également été testé. Le SB-913 de Sangamo a utilisé des nucléases à doigts de zinc délivrées par AAV pour insérer une séquence IDS dans le locus de l’albumine des cellules hépatiques, dans le but de transformer le foie en une source d’enzyme à long terme après une seule perfusion. L’étude de phase I/II a recruté neuf personnes atteintes de MPS II et a été achevée en 2021; le rapport ultérieur a trouvé des preuves d’une édition prévue dans certains échantillons du foie mais une activité biologique variable et des événements indésirables hépato-biliaires, de sorte que l’étude n’a pas établi de guérison clinique. First-in-human in vivo genome editing (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

Essais cliniques et approches expérimentales

Le programme de phase 1/2 de Tividenofusp alfa a été sponsorisé par Denali Therapeutics et a conduit à l’approbation accélérée américaine en mars 2026. L’essai soutenant l’approbation a recruté 47 participants pédiatriques, tandis que la FDA indiquait que Denali menait un essai de confirmation randomisé dont le taux de recrutement dépassait 95 % au moment de l’approbation. FDA approval of Avlayah (fda.gov) L’étude COMPASS phase 2/3 en cours compare Tividenofusp alfa à l’idursulfase chez les enfants atteints de MPS II neuronopathique et non-neuronopathique. COMPASS phase 2/3 registry entry (orpha.net)

RGX-121 avait généré des données encourageantes sur les biomarqueurs et le développement dans CAMPSIITE avant la mise en attente clinique en 2026, illustrant à la fois la promesse et la charge de surveillance de la sécurité du traitement par AAV dirigé vers le SNC. CAMPSIITE 12-month data (regenxbio.gcs-web.com) L’essai de thérapie génique utilisant des cellules souches hématopoïétiques autologues de l’Université de Manchester est actif mais ne recrute pas, prévoit d’enrôler cinq garçons âgés de 3 à 22 mois atteints d’une maladie neuronopathique prédite, et comprend au moins deux ans de suivi de l’étude, ainsi qu’une surveillance à plus long terme. Manchester HSC gene-therapy trial (clinicaltrials.gov) L’Université de Manchester a rapporté que son premier enfant traité avait des niveaux élevés d’IDS circulants et n’avait plus besoin d’infusions hebdomadaires d’Elaprase, mais cette observation précoce n’est pas encore une preuve évaluée par les pairs d’une efficacité clinique durable. University of Manchester clinical-study update (manchester.ac.uk)

Méthodologies et Approches Scientifiques

Les chercheurs mesurent le bénéfice potentiel en utilisant des critères biologiques et cliniques complémentaires. Le sulfate d’héparane du liquide cérébro-spinal, y compris le disaccharide D2S6, est utilisé comme biomarqueur du stockage du substrat cérébral; les glycosaminoglycanes urinaires, le volume du foie, l’activité enzymatique, les tests neurodéveloppementaux, le comportement adaptatif, la mobilité, l’audition et l’imagerie cérébrale fournissent des preuves supplémentaires concernant les effets systémiques et neurologiques. An intravenous brain-penetrant enzyme therapy (nejm.org) CAMPSIITE 12-month data (regenxbio.gcs-web.com)

Le domaine utilise des modèles murins de maladies, des cellules hématopoïétiques dérivées de patients, l’ingénierie de vecteurs viraux, la transcytose médiée par récepteur à travers la barrière hémato-encéphalique, et l’imagerie à long terme et la surveillance immunitaire. L’approche par cellules souches hématopoïétiques cherche à exploiter « correction croisée », dans laquelle l’enzyme produite par les cellules corrigées peut être internalisée par des cellules voisines déficientes, tandis que les approches AAV visent une production soutenue d’IDS au sein même du système nerveux central. Empowered HSC gene therapy for MPS II (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) REGENXBIO regulatory update (ir.regenxbio.com)

Institutions de premier plan et financement

Les principaux contributeurs cliniques et translationnels incluent Denali Therapeutics, JCR Pharmaceuticals, REGENXBIO, Nippon Shinyaku, l’Université de Manchester et Manchester University NHS Foundation Trust, et des centres internationaux de maladies métaboliques participant à des essais cliniques. FDA approval of Avlayah (fda.gov) Manchester HSC gene-therapy trial (clinicaltrials.gov)

L’investissement reflète le coût élevé du développement en phase tardive des maladies rares. En décembre 2025, Denali a conclu un accord de financement par redevance synthétique d’un montant pouvant atteindre 275 millions de dollars basé sur les ventes futures de tividenofusp alfa. Denali–Royalty Pharma funding agreement (sec.gov) En 2025, REGENXBIO et Nippon Shinyaku ont formé une collaboration pour RGX-121 et RGX-111 qui comprenait une avance de 110 millions de dollars et des paiements éventuels de jalons pouvant atteindre 700 millions de dollars, bien que la mise en attente clinique subséquente de RGX-121 rende son parcours incertain. REGENXBIO–Nippon Shinyaku collaboration (ir.regenxbio.com) REGENXBIO regulatory update (ir.regenxbio.com)

Points forts, limites et défis

La plus importante avancée récente est que le traitement intraveineux peut désormais réduire un biomarqueur substrat pertinent pour le cerveau sans nécessiter d’injections répétées dans le liquide céphalo-rachidien. L’approbation de Tividenofusp alfa offre une option cliniquement significative pour les enfants éligibles et valide le principe de la livraison cérébrale médiée par le récepteur de la transferrine. FDA approval of Avlayah (fda.gov) Néanmoins, l’approbation a été accélérée et fondée sur un biomarqueur de substitution plutôt que sur des preuves randomisées définitives d’un bénéfice cognitif à long terme ; l’essai de confirmation est donc essentiel. FDA approval of Avlayah (fda.gov)

Les thérapies géniques et cellulaires offrent la possibilité d’une source d’enzyme unique et durable, mais elles font face à d’importants obstacles : immunité préexistante contre les vecteurs viraux, toxicité inflammatoire ou hépatique, risques liés au conditionnement pour la thérapie par cellules souches, variabilité de la sévérité de la maladie, petites populations d’essais, incertitude quant aux meilleurs critères cognitifs et nécessité d’un suivi sur de nombreuses années. Le maintien RGX-121 de 2026 est un rappel clair que des constatations d’imagerie apparemment bénignes peuvent encore retarder un programme jusqu’à ce que leur cause et leur signification à long terme soient comprises. First-in-human in vivo genome editing (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) REGENXBIO regulatory update (ir.regenxbio.com) L’accès, la capacité de fabrication, les exigences des centres spécialisés et des prix probablement élevés influenceront également la mesure dans laquelle les avancées atteindront les patients de manière équitable. Denali–Royalty Pharma funding agreement (sec.gov)

Perspectives et orientations futures

MPS II est plus proche qu’en 2020 des traitements qui pourraient modifier substantiellement les maladies neurologiques et systémiques, mais il n’est pas encore proche d’un remède prouvé. Les jalons clés à surveiller sont les résultats randomisés de bénéfice clinique pour tividenofusp alfa, des résultats durables sur la sécurité et le neurodéveloppement issus de l’étude Manchester HSC gene-therapy, et si des examens d’imagerie supplémentaires et un suivi peuvent clarifier le profil bénéfice-risque et l’avenir réglementaire de RGX-121. Un véritable remède exigera une restauration soutenue de l’IDS dans tout le corps et le cerveau, un traitement suffisamment précoce pour prévenir les lésions, et des preuves à long terme que les bénéfices l’emportent sur les risques liés au traitement. COMPASS phase 2/3 registry entry (orpha.net) Manchester HSC gene-therapy trial (clinicaltrials.gov) REGENXBIO regulatory update (ir.regenxbio.com)

References

• GeneReviews: Mucopolysaccharidosis Type II — GeneReviews/NCBI Bookshelf, 2026.
• An intravenous brain-penetrant enzyme therapy — Muenzer et al., New England Journal of Medicine, 2026.
• FDA approval of Avlayah — U.S. Food and Drug Administration, 2026.
• Phase 2/3 pabinafusp alfa trial — Okuyama et al., Molecular Therapy, 2021.
• CAMPSIITE 12-month data — REGENXBIO, 2025.
• REGENXBIO regulatory update — REGENXBIO, 2026.
• Manchester HSC gene-therapy trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• GMP HSC gene-therapy manufacturing for MPS II — Das et al., Molecular Therapy Methods & Clinical Development, 2024.
• First-in-human in vivo genome editing — Sharma et al., Molecular Therapy, 2022.
• COMPASS phase 2/3 registry entry — Orphanet, 2026.
• University of Manchester clinical-study update — University of Manchester, 2025.
• Empowered HSC gene therapy for MPS II — Das et al., Molecular Therapy Methods & Clinical Development, 2024.
• Denali–Royalty Pharma funding agreement — Denali Therapeutics and Royalty Pharma, 2025.
• REGENXBIO–Nippon Shinyaku collaboration — REGENXBIO and Nippon Shinyaku, 2025.