Sclérose tubéreuse complexe

Aperçu

La sclérose tubéreuse complexe (STC) est une affection génétique à vie causée par des mutations pathogènes dans l’un des gènes TSC1 ou TSC2. Ces gènes limitent normalement une voie de croissance cellulaire appelée mTOR ; lorsque cette contrainte s’affaiblit, des croissances bénignes et des anomalies développementales peuvent apparaître dans le cerveau, les reins, le cœur, les poumons, la peau et les yeux. La STC touche les personnes de manière très différente : certains présentent principalement des signes cutanés, tandis que d’autres développent l’épilepsie, des difficultés développementales ou comportementales, des angiomyolipomes rénaux, des maladies pulmonaires ou des tumeurs cérébrales appelées astrocytomes géants sous-épindymaires (SEGAs). Les crises épileptiques surviennent chez environ 80 % des personnes touchées, et les troubles neuropsychiatriques associés à la STC affectent plus de 90 %, ce qui rend les soins neurologiques précoces particulièrement importants. GeneReviews: Tuberous Sclerosis Complex

Le pronostic est donc extrêmement variable et dépend des organes impliqués et de l’efficacité avec laquelle les complications sont surveillées et traitées. Les soins actuels sont préventifs et multidisciplinaires : surveillance régulière du cerveau, des reins, des poumons, de la peau, du cœur, des yeux et du développement ; médicaments anti-épileptiques, thérapie diététique ou chirurgie de l’épilepsie lorsque nécessaire ; et des inhibiteurs de mTOR tels que l’everolimus ou le sirolimus pour certaines tumeurs, des crises épileptiques réfractaires et d’autres manifestations. Ces médicaments compensent une partie de la fonction manquante de TSC1/TSC2 mais ne réparent pas la modification génétique sous-jacente. GeneReviews: Tuberous Sclerosis Complex

Portée des recherches récentes (2020–présent)

Depuis 2020, la recherche sur la STC est devenue plus explicitement « modifiant la maladie », avec des efforts allant de la prévention précoce des crises et une meilleure inhibition des voies à la remplacements direct ou la correction de TSC1 et TSC2. La question centrale de guérison est de savoir si suffisamment de cellules affectées dans le cerveau et d’autres organes peuvent, en toute sécurité, recevoir une fonction génétique opérationnelle — ou si leur mutation peut être corrigée — avant que des changements développementaux irréversibles ne surviennent. Des résultats encourageants chez l’animal et sur des modèles cellulaires existent, mais le domaine reste préclinique pour les cures génétiques ; les études humaines actuelles testent plutôt une utilisation plus précoce et plus ciblée de médicaments modifiant les voies plutôt que le remplacement du gène ou la modification du génome. Gene therapy for TSC2 in a mouse model CRISPR correction of TSC2 variants in patient iPSCs Stopping TSC Onset and Progression 2

Principaux sauts technologiques et thérapies émergentes

La stratégie de guérison la plus directe est le remplacement génétique. Dans une étude menée en 2021 sur un modèle murin de maladie liée à TSC2, les chercheurs ont conçu une version raccourcie mais fonctionnelle de la tubérine, la protéine codée par TSC2, car la séquence complète TSC2 est trop volumineuse pour un vecteur de thérapie génique standard à virus adéno-associé (AAV). Une dose intraveineuse unique d’AAV9 portant cette tubérine « condensée » prolongeait notablement la survie et réduisait la pathologie cérébrale dans un modèle de souris avec des lésions cérébrales déficitaires en Tsc2. Il s’agit d’une preuve de principe majeure, mais ce n’est pas encore une preuve que le traitement par AAV puisse traiter en toute sécurité et durablement les personnes atteintes de STC, dont la maladie est génétiquement et cliniquement plus diversifiée. Gene therapy for TSC2 in a mouse model

L’édition génétique progresse également comme approche personnalisée et curative. En 2025, des chercheurs ont utilisé CRISPR-Cas9 avec réparation dirigée par homologie — une méthode de correction basée sur un modèle d’ADN — pour corriger deux variants pathogènes de TSC2 dans des iPSCs dérivées de patients. Des clones cellulaires corrigés ont montré une normalisation de la signalisation de la voie mTOR et une amélioration des caractéristiques des astrocytes associées à la maladie. Le travail établit une plateforme précieuse pour tester des traitements spécifiques à la mutation, mais il nécessitait l’édition de cellules en dehors du corps, le dépistage de clones corrigés individuels et l’évaluation d’un ensemble limité de possibles modifications non intentionnelles ; ce n’est pas une thérapie humaine in vivo. CRISPR correction of TSC2 variants in patient iPSCs

La découverte de médicaments s’étend également au-delà de l’inhibition directe de mTOR. Une étude de 2020 a montré que l’inhibition de l’autotaxine, une enzyme qui produit la molécule de signalisation lysophosphatidique (LPA), réduisait la croissance des cellules tumorales TSC2-null et diminuait la tumorigenèse dans des modèles précliniques. Plus récemment, une étude de 2024 a identifié la suppression de la signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) comme une approche possible alternative ou complémentaire pour les SEGAs, les tubers corticaux et les malformations cérébrales associées à mTOR. Ces approches pourraient finalement améliorer le contrôle de certaines lésions ou réduire la dépendance vis-à-vis des inhibiteurs de mTOR, mais aucune ne restaure le gène normal TSC1 ou TSC2. Autotaxin inhibition in TSC-associated tumorigenesis EGFR targeting as an alternative TSC strategy

Une avancée parallèle a été le passage à la prévention des lésions neurologiques plutôt que d’attendre que les crises deviennent établies. Dans l’étude EPISTOP, la vigabatrine préventive démarrée après un EEG anormal mais avant les crises cliniques a réduit le risque de crises, de spasmes infantiles et d’épilepsie résistante aux médicaments d’ici l’âge de deux ans, selon l’analyse groupée. Cependant, l’essai PREVeNT ultérieur n’a pas démontré d’amélioration des fonctions cognitives ni une réduction des taux de crises focales et d’épilepsie résistante aux médicaments à 24 mois. Dans l’ensemble, ces résultats montrent à la fois les promesses et les difficultés de modifier le cours développemental de la STC par une intervention très précoce. EPISTOP preventive-vigabatrin trial PREVeNT trial results

Essais cliniques et approches expérimentales

Le plus notable essai actuel de modification de la maladie est Stopping TSC Onset and Progression 2 (NCT04595513), une étude ouverte de Phase I/II de TAVT-18, une formulation en poudre pédiatrique de sirolimus développée par Tavanta Therapeutics. L’étude recrute cinq nourrissons atteints de STC et évalue la sécurité, l’exposition au médicament et le temps d’apparition des crises au cours de l’enfance, les résultats développementaux étant évalués à 24 mois. Son objectif est de déterminer si une suppression précoce de mTOR peut prévenir ou retarder l’apparition de l’épilepsie, et non corriger la mutation sous-jacente. Stopping TSC Onset and Progression 2

Un rapport de Phase I de 2024 sur le sirolimus préventif s’est également concentré sur la sécurité et la faisabilité chez les nourrissons atteints de STC, reflétant l’intérêt croissant pour le traitement de l’anomalie mTOR pendant le développement précoce du cerveau. Pour les crises focales réfractaires établies, l’everolimus demeure la stratégie médicamenteuse ciblée la mieux développée : le programme EXIST-3 de Phase III et son extension à long terme continuent à assurer le suivi d’efficacité et de sécurité plutôt que le traitement curatif. Preventive sirolimus Phase I study EXIST-3 long-term everolimus study

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs utilisent des modèles complémentaires car aucun modèle unique ne capture l’ensemble de la STC. Les modèles murins conditionnels permettent aux chercheurs de supprimer Tsc1 ou Tsc2 dans des cellules cérébrales sélectionnées, puis de tester la délivrance AAV, la survie, le fardeau de lésions et les biomarqueurs de la voie mTOR tels que le S6 phosphorylé. L’étude sur la tubérine condensée illustre comment ces modèles peuvent tester la délivrance vectorielle à l’échelle du corps tout en mesurant si une protéine de remplacement atteint suffisamment de cellules affectées pour modifier une maladie neurologique sévère. Gene therapy for TSC2 in a mouse model

Les modèles humains deviennent plus précis. Des iPSCs dérivées de patients peuvent être converties en neurones et en astrocytes, comparées à des contrôles isogéniques corrigés par CRISPR qui ne diffèrent que par la variante de la maladie, et étudiées pour l’activité mTOR, la taille des cellules, le métabolisme et les propriétés électriques. Des organoïdes corticaux — modèles tridimensionnels dérivés de cellules souches du développement cérébral précoce — combinés au séquençage d’ARN à cellule unique et à d’autres mesures « multi-omics » aident à identifier quels types de cellules et quelles voies développementales sont perturbés par les variantes pathogènes de TSC2. CRISPR correction of TSC2 variants in patient iPSCs Longitudinal multi-omics in TSC2 cortical organoids

Principales institutions et financement

Les centres académiques qui mènent les travaux translationnels incluent Nationwide Children’s Hospital et The Ohio State University, où des études de correction génétique basées sur des iPSC dérivées de patients ont été réalisées ; des chercheurs affiliés à Harvard, qui ont poursuivi des approches de voies ciblant les tumeurs ; et plusieurs centres pédiatriques d’épilepsie et de STC menant des essais d’intervention précoce. La TSC Alliance soutient un large réseau d’enquêteurs, avec des bourses récentes visant des modèles d’épilepsie en organoïdes corticaux, la mosaïque somatique, la prédiction du résultat neurologique, l’épissage de l’ARN dans les SEGAs et la recherche sur les biosamples des patients. CRISPR correction of TSC2 variants in patient iPSCs TSC Alliance grants and funding

Le programme DoD Tuberous Sclerosis Complex Research Program de la Congressionally Directed Medical Research Program a rapporté 121 millions de dollars au total pour les exercices fiscaux 2002 à 2024. Son résumé du programme 2025 identifie spécifiquement le remplacement génétique par AAV9 dans des modèles animaux de TSC1 et TSC2, des approches de délivrance par vésicules extracellulaires, des combinaisons de médicaments, des outils chirurgicaux et des interventions comportementales parmi ses priorités translationnelles. DoD TSC Research Program summary

Points forts, limites et défis

La STC est exceptionnellement bien positionnée pour une thérapie rationnelle car les gènes causaux et la voie centrale mTOR sont connus, et les inhibiteurs de mTOR offrent déjà une preuve clinique que viser cette biologie peut réduire les tumeurs et diminuer les crises chez certaines personnes. Les études de remplacement du gène et de correction génétique vont plus loin en montrant que la restauration de la fonction du gène STC peut normaliser la biologie de la maladie chez la souris et dans les cellules dérivées de patients. GeneReviews: Tuberous Sclerosis Complex Gene therapy for TSC2 in a mouse model CRISPR correction of TSC2 variants in patient iPSCs

Le principal obstacle est la délivrance. Un traitement curatif nécessiterait probablement une correction ou un remplacement sûr, suffisant et durable dans plusieurs organes et auprès de divers types cellulaires du cerveau, tout en évitant les réactions immunitaires, une sur-expression nuisible, des modifications non intentionnelles et un risque de cancer inacceptable. La STC implique également de nombreuses variantes pathogènes différentes, mosaïcisme chez certaines personnes, et des anomalies développementales qui peuvent débuter avant le diagnostic ou le traitement. Même une prévention précoce efficace des crises peut ne pas prévenir complètement les effets cognitifs ou comportementaux, comme l’illustrent les résultats divergents d’EPISTOP et PREVeNT. Gene therapy for TSC2 in a mouse model EPISTOP preventive-vigabatrin trial PREVeNT trial results

Perspectives et directions futures

Une véritable cure pour la STC n’est pas encore proche dans la pratique clinique, mais le chemin de la recherche est plus clair qu’au début de cette décennie : démontrer une délivrance sûre de la fonction de TSC1 ou TSC2 dans les organes pertinents, confirmer que les cellules corrigées produisent des bénéfices neurologiques et tumoraux durables, et déterminer à quel moment le traitement doit commencer. Les jalons à surveiller sont des études AAV reproductibles sur de grands animaux et prêtes pour l’homme, des vecteurs améliorés capables de transporter ou de reconstruire TSC2, des approches d’édition in vivo assorties de données de sécurité rigoureuses, et des essais chez l’enfant montrant des bénéfices durables au-delà du retard des crises. D’ici là, le diagnostic précoce, la surveillance, la prise en charge individualisée des crises et les traitements ciblés sur mTOR restent la base pratique pour améliorer les vies avec STC. Gene therapy for TSC2 in a mouse model Stopping TSC Onset and Progression 2 DoD TSC Research Program summary

References

• GeneReviews: Tuberous Sclerosis Complex — GeneReviews®, 2024.
• Gene therapy for TSC2 in a mouse model — Prabhakar et al., 2021.
• CRISPR correction of TSC2 variants in patient iPSCs — Guo et al., 2025.
• Autotaxin inhibition in TSC-associated tumorigenesis — Feng et al., 2020.
• EGFR targeting as an alternative TSC strategy — Bicanic et al., 2024.
• EPISTOP preventive-vigabatrin trial — Jóźwiak et al., 2021.
• PREVeNT trial results — Bebin et al., 2023.
• Stopping TSC Onset and Progression 2 — ClinicalTrials.gov, 2024.
• Preventive sirolimus Phase I study — Bissler et al., 2024.
• EXIST-3 long-term everolimus study — ClinicalTrials.gov, 2025.
• Longitudinal multi-omics in TSC2 cortical organoids — Zhang et al., 2024.
• TSC Alliance grants and funding — TSC Alliance, 2025.
• DoD TSC Research Program summary — U.S. Department of Defense CDMRP, 2025.