Atrophie multisystémique

Vue d’ensemble

L’atrophie multisystémique (MSA) est une maladie neurodégénérative rare, à début à l’âge adulte et évoluant rapidement. Elle associe des troubles des fonctions automatiques du corps — tels que le contrôle de la tension artérielle, la fonction vésicale, la respiration et le sommeil — avec une lenteur et une rigidité ressemblant à Parkinson et/ou des troubles du cervelet affectant l’équilibre, la parole et la coordination. Dans la MSA, la protéine alpha-synucléine s’accumule de manière anormale dans les oligodendrocytes, les cellules cérébrales qui soutiennent et isolent les fibres nerveuses. Les symptômes débutent généralement dans la cinquantaine ou la soixantaine, et la survie moyenne est d’environ 7 à 9 ans à partir de l’apparition des symptômes. Practical guide to MSA

Il n’existe actuellement aucun traitement approuvé démontrant qu’il ralentit, arrête, inverse ou guérit l’atrophie multisystémique (MSA). Les soins habituels sont pluridisciplinaires et axés sur les symptômes: une lévodopa soigneusement sélectionnée peut aider certains symptômes moteurs, tandis que les médicaments pour l’hypertension et les mesures de mode de vie, les soins de la vessie, la physiothérapie, le soutien à la parole et à la déglutition, la gestion respiratoire et du sommeil, la nutrition, le matériel de mobilité et les soins palliatifs répondent aux nombreuses répercussions de la maladie. Symptomatic care in MSA

Portée des recherches récentes (2020–présent)

La recherche depuis 2020 est devenue plus biologiquement axée et cliniquement ambitieuse, centrée sur l’élimination ou la prévention de l’alpha-synucléine toxique, la correction des lésions oxydatives liées au fer, la protection des cellules gliales et de la myéline, le contrôle de l’inflammation et un diagnostic plus précoce et plus précis pour les essais. Le domaine comprend désormais des études de phase 2 achevées, un essai d’anticorps en phase 3 en cours, des plateformes de biomarqueurs et des études précoces sur la thérapie cellulaire; toutefois, aucune approche n’a encore démontré les preuves durables et objectives nécessaires pour soutenir une thérapie curative. AMULET amlenetug trial MASCOT phase 3 trial

Avancées majeures et thérapies émergentes

La stratégie la plus avancée ciblant directement la maladie est l’immunothérapie anti-alpha-synucléine. L’amlenetug (Lu AF82422) est un anticorps monoclonal intraveineux conçu pour se lier à l’alpha-synucléine extracellulaire et potentiellement réduire son déplacement entre les cellules. Dans l’essai randomisé de phase 2 AMULET comportant 64 participants, l’objectif principal pré-spécifié n’a pas été atteint, mais l’analyse a estimé un ralentissement clinique non significatif de 19 % et a constaté des taux d’événements indésirables et d’événents graves globalement comparables entre les groupes de traitement et de placebo. Ces résultats ont été suffisants pour que Lundbeck fasse passer amlenetug dans le vaste essai de phase 3 MASCOT plutôt que d’établir une efficacité. AMULET amlenetug trial MASCOT phase 3 trial

Une seconde stratégie s’attaque à l’interaction entre un excès de fer cérébral, le stress oxydatif et l’agrégation de l’alpha-synucléine. ATH434 est un chaperon du fer oral destiné à redistribuer le fer faiblement lié plutôt que de l’éliminer complètement du cerveau. Dans un modèle murin MSA‑C d’oligodendrocyte alpha-synucléine, ATH434 a réduit la toxicité associée au fer, réduit la pathologie de l’alpha-synucléine, protégé les neurones et amélioré la performance motrice. Son essai de phase 2, contrôlé par placebo et impliquant 77 participants, a été achevé, ce qui en fait l’un des programmes de petites molécules MSA les plus avancés, bien qu’une preuve clinique de confirmation reste nécessaire. ATH434 in an MSA mouse model ATH434 phase 2 trial

La réutilisation de médicaments a produit un signal prudent mais utile. L’exénatide, un agoniste du récepteur du peptide-1 du glucagon utilisé pour le diabète, a été testé dans un essai randomisé, ouvert de phase 2a comportant 50 participants. À 48 semaines, le groupe traité a montré moins de dégradation sur l’échelle UMSARS évaluée par le participant et le clinicien, mais les mesures objectives de la mobilité, l’imagerie, la chaîne légère des neurofilaments et les oligomères d’alpha-synucléine dans le liquide cérébrospinal n’ont pas différé entre les groupes. Les chercheurs ont conclu que la discordance pourrait refléter des effets placebo ou un biais d’observateur, donc l’exénatide n’est pas une preuve de guérison. Exenatide phase 2a trial

Plusieurs approches en amont visent à réparer les dommages cellulaires qui persistent même si l’agrégation d’alpha-synucléine est réduite. Dans des modèles de laboratoire, le composé apparenté à l’hormone thyroïdienne, sobetirome, a restauré les protéines liées à la myéline dans les oligodendrocytes chargés d’alpha-synucléine, suggérant une possible stratégie de remyélinisation. Sobetirome and MSA demyelination Les thérapies à ARN, y compris les oligonucléotides antisens qui réduisent la production d’alpha-synucléine, ont réduit la pathologie de l’alpha-synucléine dans des modèles animaux de synucléinopathie, mais elles n’ont pas encore établi la sécurité ou l’efficacité dans un essai clinique de MSA. Alpha-synuclein antisense therapy

Essais cliniques et approches expérimentales

Le principal essai actif en fin de stade est l’étude MASCOT de Lundbeck sur l’amlenetug, un essai randomisé, en double aveugle de phase 3 qui a commencé en décembre 2024. Il a recruté 401 participants et compare une dose élevée d’amlenetug, une dose faible d’amlenetug et placebo sur une période aveugle de 72 semaines, suivie d’une extension optionnelle; l’achèvement primaire est estimé pour février 2028. MASCOT phase 3 trial C’est le test actuel le plus important pour déterminer si un traitement durable anti-alpha-synucléine peut modifier de manière significative la progression de la MSA.

La phase 2 ATH434 de Alterity Therapeutics a recruté 77 personnes atteintes d’un MSA précoce et s’est terminée en novembre 2024 après 12 mois de traitement avec l’une des deux doses orales ou un placebo. Mayo Clinic mène également une étude adaptative randomisée et en double aveugle sur les cellules stromales mésenchymales autologues dérivées du tissu adipeux, injectées dans le liquide céphalo-rachidien, dont l’achèvement est prévu pour décembre 2026. [ATH434 phase 2 trial] [Mayo autologous MSC trial] Une phase 1 chinoise encore plus précoce teste une transplantation stereotaxique de progéniteurs neuronaux dopaminergiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites dans le putamen de personnes atteintes de MSA-P; son inscription prévue ne compte que trois participants, il s’agit donc principalement d’une étude de sécurité. [XS411CN neural progenitor trial]

Des résultats négatifs récents sont tout aussi informatifs. L’essai de phase 2 de Takeda sur l’anticorps anti-alpha-synucléine TAK-341/MEDI1341 a recruté 158 participants; après 52 semaines, l’aggravation moyenne modifiée de l’UMSARS-Partie I était de 5,1 points avec TAK-341 et de 5,2 avec le placebo, sans différence de traitement significative. Takeda a annoncé qu’aucune autre étude sur la MSA n’était prévue pour ce programme. TAK-341 phase 2 results

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs de l’AMS combinent des études sur les patients et des systèmes de laboratoire pertinents pour la maladie. Celles-ci incluent des souris transgéniques qui produisent de l’alpha-synucléine dans les oligodendrocytes, des cultures cellulaires de précurseurs oligodendrocytaires, du liquide céphalo-rachidien prélevé chez les patients, des mesures IRM de l’atrophie régionale et du fer, la neurofilament léger sanguin comme marqueur de lésion des neurones, et des mesures de marche numériques. Un nouveau modèle de souris MSA-C rapidement progressif reproduit l’accumulation d’alpha-synucléine dans les oligodendrocytes, l’inflammation, la démyélinisation, le dysfonctionnement cérébelleux et une survie raccourcie, fournissant une plateforme plus exigeante pour tester les traitements avant les essais chez l’homme. Rapid MSA-C mouse model

Le développement de biomarqueurs est central car la MSA est souvent diagnostiquée après une dégénérescence substantielle. Une étude multicentrique de 2024 a montré qu’un test d’amplification des graines d’alpha-synucléine dans le liquide céphalo-rachidien pourrait identifier les motifs de « type 2 » d’ensemencement associés à la MSA, avec une sensibilité de 87% dans des cohortes enrichies en MSA, bien qu’une validation supplémentaire soit nécessaire avant une utilisation en routine. [Multicenter synSAA study] Une identification précoce et un enrôlement confirmé par biomarqueur devraient réduire la confusion diagnostique avec la maladie de Parkinson et rendre les essais modificateurs de la maladie plus sensibles. [MDS diagnostic criteria]

Principales institutions et financement

Des contributeurs cliniques et de recherche importants incluent University College London et les centres associés au Royaume-Uni, qui ont mené l’essai d’exénatide; le Vanderbilt University Medical Center et Alterity Therapeutics, qui ont collaboré sur ATH434; Lundbeck, sponsor de l’essai d’anticorps de phase 3 MASCOT; Takeda, qui a terminé le programme TAK-341; et la Mayo Clinic, sponsor de l’essai intrathécal sur les MSC autologues. [Exenatide phase 2a trial] [ATH434 phase 2 trial] [MASCOT phase 3 trial] [Mayo autologous MSC trial]

Les organisations de patients jouent également un rôle de financement de plus en plus pratique. Le programme CURE-MSA de Mission MSA finance des travaux multicentriques sur la découverte de biomarqueurs, l’histoire naturelle, la gestion des symptômes et les interventions modifiant la maladie, offrant jusqu’à 100 000 dollars par projet sur deux ans. [Mission MSA CURE-MSA grants] Au niveau fédéral, le National Institute of Neurological Disorders and Stroke a déclaré que ses initiatives de recherche sur Parkinson pourraient inclure des synucléinopathies plus larges, y compris la MSA, lorsqu’elles éclairent les mécanismes de la maladie et le développement thérapeutique. [NINDS Udall research initiative]

Forces, limites et défis

La principale force du domaine est qu’il cible désormais des mécanismes plausibles de la maladie plutôt que les symptômes seuls : l’agrégation et la propagation de l’alpha-synucléine, le dysfonctionnement glial, le stress oxydatif lié au fer, l’inflammation, la démyélinisation et la perte neuronale. Il dispose également de meilleurs outils qui facilitent les essais, y compris des critères diagnostiques révisés, des biomarqueurs dans les fluides, l’imagerie et des mesures de mobilité objectives. [MDS diagnostic criteria] [Multicenter synSAA study] Le passage d’études de phase 2 petites à une étude d’anticorps de phase 3 regroupant 401 participants est un signe significatif de maturation. [MASCOT phase 3 trial]

Les limites sont substantielles. La MSA évolue rapidement, est biologiquement hétérogène et est difficile à diagnostiquer tôt, ce qui peut diluer les résultats des essais en recrutant des personnes à des stades différents ou avec un diagnostic incorrect. [Practical guide to MSA] L’échec de TAK-341 montre que l’obtention d’une exposition cérébrale et l’engagement de l’alpha-synucléine n’entraînent pas automatiquement un ralentissement de la déficience, tandis que l’essai d’exénatide illustre pourquoi les améliorations d’un score de symptômes en ouverture doivent être vérifiées par des biomarqueurs objectifs et des résultats fonctionnels en aveugle. [TAK-341 phase 2 results] [Exenatide phase 2a trial] Les thérapies à base de cellules et de gènes font face à des défis supplémentaires tels que la délivrance chirurgicale ou intrathécale, la cohérence de fabrication, la sécurité immunitaire, le coût et l’incertitude de savoir si le remplacement de cellules peut surmonter l’environnement défavorable de la maladie.

Perspectives et directions futures

À la date du 3 octobre 2026, MSA n’est pas proche d’un remède prouvé, mais le domaine est plus proche d’une réponse décisive sur la modification de la maladie qu’en 2020. Les jalons à surveiller sont les résultats de la phase 3 MASCOT pour l’amlenetug, des résultats ATH434 reproductibles et confirmés de manière indépendante, des changements de biomarqueurs objectifs qui reflètent le bénéfice clinique, les résultats d’essais sur les cellules souches rigoureux, et la validation des tests d’amorçage de l’alpha-synucléine pour un recrutement précoce. Un objectif réaliste à court terme est un traitement qui ralentit mesurablement la progression lorsqu’il est commencé tôt; un remède nécessitera probablement une thérapie de combinaison qui supprime la pathologie de l’alpha-synucléine tout en protégeant ou en restaurant la myéline, les cellules gliales et les circuits neuronaux vulnérables. AMULET amlenetug trial MASCOT phase 3 trial

References

• Practical guide to MSA — Goh et al., 2023.
• Symptomatic care in MSA — Fanciulli et al., 2023.
• AMULET amlenetug trial — Shimohata et al., 2026.
• MASCOT phase 3 trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• ATH434 in an MSA mouse model — Finkelstein et al., 2021.
• ATH434 phase 2 trial — ClinicalTrials.gov, 2024.
• Exenatide phase 2a trial — Vijiaratnam et al., 2025.
• Sobetirome and MSA demyelination — Mészáros et al., 2024.
• Alpha-synuclein antisense therapy — Cole et al., 2021.
• Mayo autologous MSC trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• XS411CN neural progenitor trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• TAK-341 phase 2 results — UK Health Research Authority, 2026.
• Rapid MSA-C mouse model — Ueda et al., 2024.
• Multicenter synSAA study — Martínez-Valbuena et al., 2024.
• MDS diagnostic criteria — Wenning et al., 2022.
• Mission MSA CURE-MSA grants — Mission MSA, 2026.
• NINDS Udall research initiative — National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2024.