La maladie de Niemann-Pick

Publié le: May 31, 2025
Disponible également en: English — Niemann-Pick Disease

La maladie de Niemann-Pick

Aperçu

La maladie de Niemann-Pick (NPD) englobe un groupe de maladies génétiques rares de stockage lysosomal divisées principalement en types A, B (également appelé déficit en sphingomyélinase acide, ASMD) et type C. Ces maladies sont progressives et souvent mortelles, en particulier dans leurs formes sévères. La NPD perturbe la capacité de l’organisme à traiter certains lipides, ce qui entraîne leur accumulation et des lésions dans des organes tels que le cerveau, le foie, les poumons et la rate.

La recherche d’un traitement pour la NPD a longtemps été entravée par la diversité génétique et phénotypique, la lenteur des progrès dans le développement de médicaments pour les maladies rares et les obstacles techniques à la mise en œuvre de thérapies allant au-delà de la prise en charge des symptômes. Aujourd’hui, cependant, plusieurs avancées majeures, des thérapies approuvées et de nouveaux axes de recherche permettent d’espérer une véritable modification de la maladie, voire une guérison.

Principales avancées récentes de la recherche et thérapies (2023-2025)

Thérapies de remplacement enzymatique et de réduction des substrats

1. Olipudase α (Xenpozyme) pour ASMD (NPD A/B) L’approbation et le déploiement clinique de l’olipudase α, une thérapie de remplacement enzymatique (ERT) pour le déficit en sphingomyélinase acide (ASMD/NPD A/B), constituent une étape importante dans le traitement de la NPD. Elle remplace l’enzyme déficiente, éliminant la sphingomyéline accumulée et améliorant le fonctionnement des organes, en particulier dans les manifestations non neurologiques Voir : Tirelli et al., 2024.

2. Le miglustat a longtemps servi de thérapie de réduction du substrat (SRT) pour les symptômes neurologiques de la NPD de type C, ralentissant mais n’arrêtant pas la maladie Tirelli et al., 2024.

3. Levacetylleucine (Aqneursa) : Approbation de la FDA en 2024
Un agent oral récemment approuvé pour les symptômes neurologiques de la maladie de Niemann-Pick C, la lévacétyllleucine, cible le métabolisme cellulaire et la clairance des substrats. Il offre un bénéfice clinique significatif et une nouvelle norme de prise en charge pour les patients américains annonce de la FDA, 2024.

4. Arimoclomol (Miplyffa) : Approbation du traitement de fond dans la CPN
La principale avancée mondiale de ces deux dernières années est l’approbation par la FDA américaine (septembre 2024) de l’arimoclomol (nom de marque Miplyffa) pour les patients atteints de NPD de type C âgés de ≥2 ans.
L’arimoclomol agit comme un “amplificateur de protéines de choc thermique”, stimulant la machinerie cellulaire pour replier et éliminer les protéines mal repliées et les lysosomes dysfonctionnels, stabilisant ainsi la progression de la maladie.
- [Les résultats des essais cliniques de base et à long terme de l’Arimoclomol (https://zevra.com/medical-presentations/long-term-efficacy-and-safety-evaluation-of-arimoclomol-treatment-in-patients-with-niemann-pick-type-c-data-from-48-months-open-label-trial-2/) confirment l’efficacité sur plusieurs années, avec des preuves solides dans le monde réel. - FDA PMC Publication, 2024
- Labiotech News

5. SRT de nouvelle génération : Nizubaglustat
L’essai de phase 2 RAINBOW du nizubaglustat (Azafaros) - un nouveau médicament oral de réduction du substrat - a montré des tendances encourageantes en matière de sécurité et d’efficacité dans la NPD C, et d’autres essais pivots sont attendus Nizubaglustat Results, Azafaros 2024.

6. Cyclodextrine (Trappsol® Cyclo™) : Étude de phase 3 en cours
L’essai mondial de phase 3 Trappsol® Cyclo™ de Cyclo Therapeutics explore l’hydroxypropylbétacyclodextrine intraveineuse, un composé facilitant l’exportation du cholestérol et des lipides hors des cellules - potentiellement en ralentissant ou en arrêtant la progression de la NPD C.
- Étude/résultats de TransportNPC (NCT04860960)
- Les données intermédiaires montrent une stabilisation/amélioration de 86-87% chez les participants après 24 et 48 semaines Cyclo Therapeutics PR, 2025.

Thérapies de réduction des substrats génétiques et génétiques

Avancées en matière de thérapie génique : AAV9-hNPC1 optimisé chez la souris
Dans une étude préclinique récente, l’administration systémique d’une thérapie génique à l’aide de vecteurs AAV9 portant une copie saine du gène NPC1, lorsqu’elle est administrée tôt et à des doses plus élevées, a montré une amélioration spectaculaire de la durée de vie et de la fonction neurologique chez des modèles de souris Mylvara et al., 2024 bioRxiv.
Ces résultats définissent des paramètres clés, tels que le moment et la dose, pour toute future application clinique de la thérapie génique chez l’homme. Bien qu’aucun essai clinique n’ait encore été enregistré pour la thérapie génique dans les NPD (à la mi-2025), une application imminente est probable si l’innocuité préclinique est confirmée.

L’édition du génome et les thérapies à base d’acides nucléiques : Directions émergentes
Les thérapies de réduction du substrat génétique utilisant l’ARNsi et l’édition de gènes CRISPR/Cas9 en sont aux premiers stades expérimentaux/précliniques pour les maladies de surcharge lysosomale, y compris la NPD. Bien que ces thérapies n’aient pas encore fait l’objet d’essais cliniques pour la NPD, elles sont considérées comme très prometteuses pour les années à venir Beraza-Millor et al., 2024.

Thérapies cellulaires et autres thérapies expérimentales

Alors que les thérapies basées sur les cellules souches et les chaperons restent essentiellement précliniques, des revues majeures font état d’efforts actifs pour optimiser la transplantation de cellules, les chaperons moléculaires, les inhibiteurs d’HDAC et les petites molécules réaffectées pour la NPD de type C Li & Li, 2024.

Essais cliniques : Les études les plus récentes et les plus importantes

1. TransportNPC-Trappsol® Cyclo™ (Cyclo Therapeutics, NCT04860960)

Type: Phase 3, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo
Modalité: Cyclodextrine intraveineuse pour NPD C
Statut: En cours, achèvement en mai 2024
Résultats préliminaires: 86-87% de stabilisation/amélioration
Trial Registry & Outcome | Cyclo PR

2. Arimoclomol/Miplyffa (Zevra Therapeutics, NCT02612129)

Type: Phase 2/3 pivotale achevée et extensions à long terme, multicentriques
Modalité: Amplificateur de la protéine du choc thermique (voie orale)
Approbation de la FDA: septembre 2024
Impact: Première thérapie modificatrice de la maladie pour le NPD C, nouvelle norme de soins Détails de l’essai | Nouvelles de la FDA

3. Nizubaglustat (étude RAINBOW, Azafaros)

Type: Phase 2, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (NPD C et GM2)
**État d’avancement : terminé au premier trimestre 2024 ; résultats préliminaires en juillet 2024
Résultats: Bonne tolérance, efficacité précoce positive Mise à jour du parrainage

Notamment, aucun essai clinique de thérapie génique, d’ERT ou de thérapie cellulaire de phase 2+ pour les NPD A/B ou ASMD n’a été trouvé au cours de cette période ; la quasi-totalité de l’activité réglementaire/de financement se concentre sur les NPD de type C

Méthodologies, acteurs clés et financement

Méthodologies et approches

Essais cliniques randomisés en double aveugle (mondiaux, multinationaux)
Études d’extension ouvertes pour l’efficacité et la sécurité à long terme
Modèles précliniques avancés (souris transgéniques, culture cellulaire)
Surveillance basée sur les biomarqueurs et amélioration des critères de diagnostic Mancini et al., 2024

Principales institutions et sponsors

Principaux centres universitaires : UCSF, NIH, Université de Milan, entre autres
Acteurs de l’industrie : Zevra Therapeutics, Cyclo Therapeutics, Azafaros BV
Financement : NIH/NINDS, programmes financés par la CE, fondations spécifiques à la maladie (par exemple, National Niemann-Pick Disease Foundation, NNPDF)

Tendances clés

Premières approbations de médicaments modificateurs de la maladie pour la NPD C (arimoclomol, levacetylleucine), ce qui permet d’orienter la prise en charge vers une stabilité clinique significative.
Les essais multinationaux hautement collaboratifs augmentent la puissance et la validité externe des essais.
L’accent est mis sur la thérapie génique et les nouvelles thérapies géniques spéciales en vue d’une éventuelle “guérison” à l’avenir

Analyse critique : Points forts, limites et défis restants

Points forts

L’apparition de médicaments modifiant la maladie pour la NPD C est une avancée scientifique et réglementaire qui donne de l’espoir aux patients qui n’avaient auparavant que peu de recours thérapeutiques.
Les innovations dans le domaine de la recherche génétique et moléculaire permettent de réaliser des progrès fulgurants en matière de thérapie génique, de TRS et de découverte de biomarqueurs.

Limitations

La plupart des avancées transformatrices (thérapie génique, édition de gènes) resteront précliniques en 2025 ; les études sur les souris sont prometteuses, mais la transposition à l’homme se heurte encore à des difficultés : réaction du système immunitaire, délivrance des gènes, pénétration du SNC, sélection précise des patients et diagnostic précoce.
La quasi-totalité des médicaments et des essais se concentrent sur la NPD de type C, laissant les NPD de types A et B avec des options extrêmement limitées, se limitant en grande partie à la substitution enzymatique et à la gestion des symptômes.
Les processus d’approbation réglementaire pour les maladies rares (“orphelines”) sont lents ; certains médicaments se heurtent à des contraintes de financement et de fabrication ou ne parviennent pas à faire la preuve de leur efficacité dans des cohortes mondiales.
Le recrutement pour les essais cliniques est compliqué par la nature ultra rare des maladies.

Défis restants

Fournir une thérapie génique et une édition du génome sûres et efficaces, en particulier à travers la barrière hémato-encéphalique et chez les nourrissons/petits enfants.
Étendre les thérapies utiles (ou l’édition de gènes) aux sous-types non-C et aux patients adultes.
Financement, conception des essais et navigation réglementaire pour les maladies ultra rares et hétérogènes.
Gérer la sécurité à long terme, la toxicité potentielle et l’accès équitable aux thérapies coûteuses.
Nécessité d’un diagnostic amélioré ou plus précoce pour permettre une intervention en temps utile.

Regarder vers l’avenir : L’avenir de la recherche sur les cures de NPD

Les prochaines années verront probablement le lancement des premiers essais de thérapie génique chez l’homme pour la NPD C, sur la base des avancées précliniques de l’AAV.
Des travaux parallèles sur l’édition du génome, les chaperons moléculaires et les thérapies combinées sont en cours et se rapprochent des essais cliniques.
Des diagnostics de précision et des panels de biomarqueurs améliorés permettront d’adapter les thérapies et d’en contrôler l’efficacité.
Les collaborations mondiales entre les fondations de patients, les entreprises pharmaceutiques, les gouvernements et les universités accélèrent les efforts de recherche, de réglementation et de financement.

Même si des progrès considérables ont été réalisés, un “remède” définitif reste à l’horizon - pour la NPD de type C tout d’abord, avec l’espoir que les connaissances et les méthodes s’étendent aux types A et B, beaucoup plus rares.

Références et lectures complémentaires

dernière mise à jour : 30 mai 2025