Maladie de Niemann-Pick

Aperçu

“La maladie de Niemann-Pick” est un terme parapluie pour des maladies rares lysosomales de stockage héréditaires — des conditions dans lesquelles des matériaux s’accumulent dans les compartiments de recyclage des cellules. Le déficit en sphingomyélinase acide (ASMD), historiquement appelé Niemann-Pick types A, A/B et B, résulte de variantes dans SMPD1 et peut provoquer une maladie cérébrale infantile sévère ou des problèmes pulmonaires, hépatiques, spléniques, sanguins et lipidiques chroniques. Niemann-Pick type C (NPC) est une maladie distincte causée par des variantes dans NPC1 ou NPC2, qui perturbent le transport du cholestérol à l’intérieur des cellules et peuvent conduire à une maladie du foie dès l’enfance et des problèmes progressifs de mouvement, de déglutition, de parole, de pensée et de symptômes psychiatriques plus tard dans la vie. Le pronostic est extrêmement variable: les formes infantile sévères peuvent être fatales précocement, tandis que le NPC à début dans l’enfance évolue généralement vers le début de l’âge adulte. ASMD GeneReviews NPC GeneReviews

Il n’existe pas encore de remède pour l’ASMD ni pour le NPC. Les soins actuels combinent la gestion multidisciplinaire des symptômes avec des médicaments modifiant la maladie lorsque cela est disponible. Aux États-Unis, l’olipudase alfa administré par voie intraveineuse est approuvé pour les manifestations de l’ASMD qui n’impliquent pas le système nerveux central, tandis que le NPC dispose désormais de traitements neurologiques approuvés par la FDA: l’arimoclomol associé au miglustat pour les personnes âgées de deux ans et plus, et la levacetylleucine pour les personnes pesant au moins 15 kg. Ces traitements peuvent ralentir ou améliorer certains aspects de la maladie mais ne réparent pas le défaut génétique héréditaire ni ne restaurent les lésions cérébrales établies. ASMD GeneReviews FDA: Miplyffa approval FDA: Aqneursa approval

Portée de la recherche récente (2020–présent)

La recherche depuis 2020 est active dans le domaine du remplacement enzymatique pour l’ASMD; des médicaments qui améliorent la gestion des lipides, le contrôle de la qualité des protéines, ou la fonction neurologique dans le NPC; et des approches précliniques de remplacement génique destinées à corriger la cause sous-jacente. Le domaine a fait des progrès significatifs vers la modification de la maladie — surtout avec trois approbations américaines pour l’ASMD et le NPC — mais reste nettement loin d’une thérapie curative, en particulier parce que le traitement durable doit atteindre le cerveau ainsi que les organes périphériques. ASMD GeneReviews NPC GeneReviews

Grandes avancées et thérapies émergentes

Pour l’ASMD, l’avancée majeure a été la thérapie de remplacement enzymatique (ERT) avec l’olipudase alfa, une version recombinante de l’enzyme sphingomyélinase acide manquante. Dans l’essai randomisé ASCEND phase 2/3 chez les adultes, le traitement a amélioré le transfert de gaz pulmonaire et a réduit les volumes de rate et de foie augmentés sur 52 semaines par rapport au placebo. Ceci constitue une preuve que le remplacement de l’enzyme manquante peut modifier la maladie systémique, mais l’enzyme ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique et n’est donc pas attendue pour traiter la neurodégénérescence des formes sévères A ou A/B ASMD. ASCEND olipudase alfa trial ASMD GeneReviews

Dans le NPC, les cyclodextrines restent une stratégie principale de mobilisation du cholestérol. L’hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (HPβCD) est conçue pour aider à éliminer le cholestérol piégé à l’intérieur des cellules. Une étude de phase 1 de 2022 de Trappsol Cyclo administrée par voie intraveineuse a montré des changements compatibles avec une activité biologique dans les tissus périphériques et le système nerveux central, notamment une réduction du stockage du cholestérol dans le tissu hépatique; cependant, les règles d’arrêt liées à la surdité ont conduit deux participants à se retirer. Intravenous Trappsol Cyclo phase 1 trial

Les thérapies à petites molécules ont également modifié le paysage du traitement du NPC. L’arimoclomol amplifie la réponse au stress thermique, un système de maintenance des protéines cellulaires censé améliorer la fonction lysosomale. Dans son essai de phase 2/3 à 50 participants, l’arimoclomol a ralenti la progression clinique sur 12 mois par rapport au placebo, le résultat le plus fort du sous-groupe préspécifié étant observé chez les participants recevant le miglustat en traitement de fond; la FDA a approuvé l’arimoclomol en tant que Miplyffa en association avec le miglustat le 20 septembre 2024. Arimoclomol phase 2/3 trial FDA: Miplyffa approval

La levacetylleucine, également appelée N-acétyl-L-leucine, est un traitement neurologique plutôt qu’une correction génétique. Dans un essai croisé randomisé à 60 participants, elle a amélioré une mesure d’ataxie fonctionnelle sur 12 semaines par rapport au placebo, soutenant son approval par la FDA en tant que Aqneursa le 24 septembre 2024. Ces approbations sont importantes pour la fonction quotidienne, mais aucun des deux agents n’a démontré la restauration du transport normal des lipides cellulaires ni une interruption permanente de la progression de la maladie. N-acetyl-L-leucine trial FDA: Aqneursa approval

Nizubaglustat est une candidate orale émergente capable de pénétrer le cerveau pour NPC. Elle est destinée à agir sur le métabolisme des glycosphingolipides par un double mécanisme, réduisant la production et favorisant la dégradation des lipides stockés sélectionnés. Dans la petite étude de phase 2 RAINBOW, six participants atteints de NPC ont contribué à des résultats montrant des réductions dépendantes de la dose des glucosylcéramides plasmatiques; ces résultats biomarqueurs sont encourageants mais ne constituent pas la preuve d’un remède ni d’une efficacité clinique définitive. RAINBOW nizubaglustat phase 2 study

Le remplacement génétique demeure le concept le plus directement curatif car il vise à fournir une activité fonctionnelle de NPC1, NPC2, ou SMPD1. Il est encore préclinique pour Niemann-Pick disease. Dans une étude chez la souris en 2025 sur la maladie NPC2, un vecteur viral AAV-BR1 conçu délivrant NPC2 a engagé les cellules endothéliales et neuronales cérébrales, a réduit le dépôt lipidique et a amélioré les signes neurologiques. Des travaux parallèles visent à optimiser des séquences de contrôle génétiques compactes de NPC1 pour une délivrance par adeno-associated virus (AAV) dans des modèles murins. AAV-BR1 NPC2 gene therapy NPC1 AAV promoter study

Essais cliniques et approches expérimentales

L’essai ASCEND, mené par Genzyme/Sanofi et clôturé, était une étude randomisée de phase 2/3 en double aveugle chez 36 adultes atteints d’ASMD. À la semaine 52, l’olipudase alfa a augmenté la capacité de diffusion pulmonaire prévue de 22% contre 3,0% avec le placebo et a réduit le volume de la rate de 39% contre une augmentation de 0,5% avec le placebo; l’essai a ensuite soutenu l’approbation américaine de Xenpozyme en 2022. Des études pédiatriques sur l’olipudase alfa ont également rapporté des améliorations dans les mesures non neurologiques de la maladie, mais cette ERT n’aborde pas la maladie du système nerveux central. ASCEND olipudase alfa trial FDA 2022 novel drug approvals Pediatric olipudase alfa study

Pour NPC, deux programmes de phase 3 notables testent des thérapies qui visent à ralentir le déclin neurologique plutôt qu’à guérir la maladie. L’étude TransportNPC de Cyclo Therapeutics évalue le Trappsol Cyclo intraveineux en plus des soins standard contre placebo en plus des soins standard sur 96 semaines chez les enfants et les adultes atteints de NPC1. L’étude NAVIGATE d’Azafaros recrute pour un essai de phase 3 randomisé et contrôlé par placebo de nizubaglustat oral chez NPC tardif et juvénile; elle a débuté le 30 juin 2025, prévoit d’inscrire 72 participants et une date de fin estimée au 4 novembre 2027. Plus tôt, les plans d’étude pédiatrique VTS-270 ont été retirés avant l’inscription des participants en raison d’une décision commerciale, illustrant la fragilité des programmes de développement pour les maladies rares. TransportNPC trial record NAVIGATE nizubaglustat trial record Withdrawn VTS-270 pediatric study

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs combinent des modèles murins génétiquement modifiés, des cellules dérivées de patients et des données d’histoire naturelle clinique pour tester si un traitement corrige le stockage des lipides et modifie de manière significative le déclin neurologique. Les cellules souches pluripotentes humaines — cellules des patients adultes reprogrammées en cellules souches puis différenciées en neurones ou autres types cellulaires affectés — sont particulièrement utiles pour tester des thérapies dans des cellules humaines pertinentes pour la maladie lorsque l’accès direct au tissu cérébral est impossible. iPSC models for NPC1 AAV-BR1 NPC2 gene therapy

Le développement de biomarqueurs est tout aussi important. Des essais chromatographie liquide–spectrométrie de masse mesurent les molécules liées au NPC dans le sang ou l’urine, y compris les oxystérols, les dérivés des acides biliaires et le N-palmitoyl-O-phosphocholinesérine, anciennement appelés lyso-sphingomyéline-509. Ces mesures peuvent accélérer le diagnostic et indiquer une réponse biochimique périphérique, mais elles ne démontrent pas de manière fiable si un médicament prévient la neurodégénérescence dans le cerveau; les essais associent donc biomarqueurs à des échelles cliniques de marche, de parole, de déglutition, de contrôle moteur fin et d’ataxie. NPC biomarker discovery Mass-spectrometry biomarkers for NPC

Institutions leaders et financement

Le domaine est animé par des réseaux cliniques internationaux impliquant des institutions telles que l’University of California San Francisco, la Mayo Clinic, le Great Ormond Street Hospital/UCL, l’hôpital universitaire de Berne et le NIH, aux côtés d’entreprises telles que Sanofi, Zevra Therapeutics, Cyclo Therapeutics et Azafaros. Leurs rôles vont de la conduite d’essais pivots et du maintien de cohortes d’histoire naturelle à la conception de vecteurs qui peuvent atteindre le système nerveux. Arimoclomol phase 2/3 trial ASCEND olipudase alfa trial NAVIGATE nizubaglustat trial record

Le financement dirigé par les patients demeure exceptionnellement important. Le Ara Parseghian Medical Research Fund à l’Université de Notre Dame rapporte soutenir 17 projets dans son programme 2025–26 et offre des subventions de recherche allant jusqu’à 125 000 USD pour une année dans son appel 2026. Il a également attribué au International Niemann-Pick Disease Registry une subvention de 200 000 USD sur deux ans pour renforcer l’infrastructure des registres dirigés par les patients et soutenir le travail de dépistage néonatal. Ara Parseghian Medical Research Fund grants Current APMRF funding INPDR registry grant announcement

Forces, limites et défis

Une force centrale est que le domaine dispose désormais de méthodes validées pour modifier les manifestations de la maladie: l’ERT peut améliorer de manière substantielle la maladie pulmonaire et les atteintes des organes associées à l’ASMD, tandis que des médicaments approuvés par la FDA pour le NPC peuvent améliorer ou ralentir certaines issues neurologiques. Des diagnostics basés sur le sang, des registres de patients et des échelles neurologiques cliniquement pertinentes facilitent également les essais de maladies rares par rapport à ce qu’ils étaient au début de la décennie. ASCEND olipudase alfa trial NPC biomarker discovery FDA: Miplyffa approval

Les principales limites sont biologiques et pratiques. Pour les formes sévères d’ASMD et NPC, le cerveau est difficile à atteindre en toute sécurité, et les dommages peuvent être irréversibles au moment où le traitement commence. HPβCD illustre pourquoi l’efficacité et la sécurité doivent être résolues ensemble: son étude intraveineuse de phase 1 a montré une activité biologique mais aussi des retraits liés à une perte auditive. Le coût et l’accès peuvent également restreindre le bénéfice réel; par exemple, l’évaluation NICE du Royaume-Uni a conclu en 2025 que l’olipudase alfa n’était pas rentable pour une utilisation routinière par le NHS malgré des preuves d’amélioration clinique. Intravenous Trappsol Cyclo phase 1 trial NICE assessment of olipudase alfa

Perspectives et directions futures

À partir du 8 août 2026, la recherche sur Niemann-Pick se rapproche d’une modification durable de la maladie plutôt que d’un remède unique. Les jalons les plus importants à court terme sont les résultats cliniques de TransportNPC et l’essai de phase 3 NAVIGATE nizubaglustat, dont l’achèvement est prévu en novembre 2027, ainsi que des preuves que les plateformes de délivrance génique peuvent corriger la maladie de manière sûre et durable aussi bien dans le système nerveux central que dans les organes périphériques. TransportNPC trial record NAVIGATE nizubaglustat trial record AAV-BR1 NPC2 gene therapy

Références

• ASMD GeneReviews — GeneReviews, 2023.
• NPC GeneReviews — GeneReviews, 2025.
• FDA: Miplyffa approval — U.S. Food and Drug Administration, 2024.
• FDA: Aqneursa approval — U.S. Food and Drug Administration, 2024.
• ASCEND olipudase alfa trial — Wasserstein et al., 2022.
• Pediatric olipudase alfa study — Diaz et al., 2021.
• FDA 2022 novel drug approvals — U.S. Food and Drug Administration, 2022.
• Intravenous Trappsol Cyclo phase 1 trial — Hastings et al., 2022.
• Arimoclomol phase 2/3 trial — Mengel et al., 2021.
• N-acetyl-L-leucine trial — Bremova-Ertl et al., 2024.
• RAINBOW nizubaglustat phase 2 study — López de Frutos et al., 2026.
• AAV-BR1 NPC2 gene therapy — Rasmussen et al., 2025.
• NPC1 AAV promoter study — Hsu et al., 2023.
• TransportNPC trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• NAVIGATE nizubaglustat trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Withdrawn VTS-270 pediatric study — ClinicalTrials.gov, 2020.
• iPSC models for NPC1 — Ory et al., 2021.
• NPC biomarker discovery — Giese et al., 2022.
• Mass-spectrometry biomarkers for NPC — Maekawa and Mano, 2022.
• Ara Parseghian Medical Research Fund grants — University of Notre Dame, 2026.
• Current APMRF funding — University of Notre Dame, 2025.
• INPDR registry grant announcement — International Niemann-Pick Disease Registry, 2024.
• NICE assessment of olipudase alfa — Institut national pour la santé et l’excellence des soins, 2025.