Syndrome de Sjögren

Aperçu

Le syndrome de Sjögren, de plus en plus appelé maladie de Sjögren, est une maladie auto-immune chronique dans laquelle le système immunitaire attaque les glandes productrices d’humidité, en particulier les glandes salivaires et lacrymales. Il provoque fréquemment une bouche sèche et des yeux secs persistants, mais peut aussi causer de la fatigue, de la douleur, des dommages dentaires, et—chez certaines personnes—des problèmes touchant les poumons, les reins, les nerfs, la peau ou les vaisseaux sanguins. Il touche des personnes de tous les sexes, mais est beaucoup plus fréquent chez les femmes. NIAMS overview MedlinePlus Genetics

Pour de nombreuses personnes, le pronostic est compatible avec une espérance de vie normale, mais la maladie peut être gravement invalidante et une maladie systémique active comporte des risques, notamment de dommages organiques et de lymphome. MedlinePlus prognosis Il n’existe pas de remède établi. Les soins standard restent axés sur les symptômes—larmes artificielles, substituts de salive, prévention dentaire et des médicaments qui stimulent la salivation tels que la pilocarpine ou la céviméline—avec un traitement immunosuppresseur ou biologique réservé à des patients sélectionnés présentant une atteinte systémique importante. EULAR management recommendations

Portée des recherches récentes (2020–présent)

L’activité de recherche s’est accélérée depuis 2020, notamment autour de l’arrêt des cellules B pathogènes, de la réduction des auto-anticorps nuisibles, de l’interruption de la signalisation T-cell/B-cell et du rétablissement du système immunitaire par des thérapies cellulaires ingénierées. Plusieurs essais randomisés ont désormais montré des réductions de l’activité systémique de la maladie, mais il s’agit d’approches qui contrôlent la maladie plutôt que de cures démontrées; le domaine n’est pas encore capable de restaurer de manière fiable la tolérance immunitaire ou de régénérer les glandes endommagées chez l’homme. Dazodalibep phase 2 trial Ianalumab Phase III results

Percées majeures et thérapies émergentes

Les progrès les plus importants récents se situent dans les thérapies immunitaires ciblées dirigées contre les cellules B et leurs signaux de soutien. Ianalumab est un anticorps conçu à la fois pour dépléter les cellules B et bloquer BAFF-R, un récepteur qui aide les cellules B à survivre. En 2025, le sponsor Novartis a annoncé que les deux essais mondiaux de phase III NEPTUNUS ont atteint leur objectif primaire d’amélioration de l’activité systémique de la maladie. Ianalumab Phase III results Iscalimab, qui bloque la voie de co-stimulation CD40–CD40 ligand utilisée par les cellules immunitaires pour s’activer mutuellement, a produit des améliorations statistiquement significatives de l’indice d’activité de la maladie évalué par le clinicien à deux doses dans un essai de phase IIb, bien que l’amélioration des symptômes rapportée par le patient n’ait pas atteint la significativité statistique dans la cohorte à symptômes élevés. TWINSS iscalimab Phase IIb trial

Une autre stratégie prometteuse cible directement les auto-anticorps. Nipocalimab bloque le récepteur Fc neonatal, ou FcRn, qui protège normalement les immunoglobulines G (IgG) des dégradations; bloquer FcRn réduit les IgG circulants, y compris les anticorps anti-Ro/SSA et anti-La/SSB associés à la maladie. Dans l’étude randomisée de phase II DAHLIAS, la dose de 15 mg/kg a amélioré l’activité de la maladie évaluée par le clinicien à 24 semaines par rapport au placebo, soutenant le programme de phase III en cours. DAHLIAS nipocalimab Phase II trial Cette approche peut supprimer un moteur majeur de la maladie sans éliminer de façon permanente les cellules productrices d’anticorps, mais elle n’a pas démontré que les dommages glandulaires établis puissent être inversés. DAHLIAS nipocalimab Phase II trial

Dazodalibep est un antagoniste expérimental du ligand CD40 destiné à perturber la communication entre les lymphocytes T activés et les lymphocytes B. Lors d’un essai randomisé de phase II, il a entraîné une amélioration significative de l’activité de la maladie systémique chez des participants atteints de la maladie de Sjögren systémique modérée à sévère et a amélioré un critère symptomatique composite dans une population distincte à symptômes élevés. Dazodalibep phase 2 trial Cela est important car la maladie de Sjögren a longtemps eu un historique d’essais négatifs malgré des thérapies biologiquement plausibles ; Dazodalibep est désormais testé dans des études de phase III plus importantes. OASIZ-301 trial OASIZ-303 trial

Le concept expérimental le plus explicitement « curatif » est la réinitialisation du système immunitaire par thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique, ou CAR-T. Ce sont les lymphocytes T d’un patient, modifiés pour éliminer certaines populations de cellules immunitaires ; CD19 cible les lymphocytes B, tandis que BCMA cible les plasmocytes sécréteurs d’anticorps. Un rapport de 2022, intégré dans une étude CAR-T dirigée contre BCMA, décrit deux personnes atteintes du syndrome de Sjögren qui avaient des anticorps anti-SSA réduits, des scores de maladie améliorés et des mesures salivaires et lacrymales améliorées 12 semaines après l’infusion. BCMA CAR-T study including Sjögren’s patients Des essais précoces dédiés de CAR-T dirigés contre CD19/BCMA pour le syndrome de Sjögren réfractaire sont en cours, mais les données disponibles restent extrêmement limitées et à court terme. CD19/BCMA CAR-T Sjögren’s trial

La recherche régénérative progresse également, bien qu’elle reste préclinique ou au stade de plateforme plutôt qu’un traitement prouvé dans le syndrome de Sjögren. Les chercheurs développent des organoïdes des glandes salivaires humaines—miniatures de tissus glandulaires cultivés en laboratoire—pour étudier la maladie et potentiellement remplacer ou réparer des tissus sécréteurs endommagés. Une étude récente sur des organoïdes humains a rapporté la préservation de plusieurs types de cellules épithéliales salivaires et une reconstruction de type glandulaire après transplantation dans un modèle animal. Human salivary-gland organoids Une guérison réaliste pourrait finalement nécessiter à la fois une tolérance immunitaire durable et la récupération de la fonction des glandes.

Essais cliniques et approches expérimentales

Ianalumab a généré les preuves les plus solides démontrant un effet modificateur de la maladie. NEPTUNUS-1 a recruté 275 participants et NEPTUNUS-2 en a recruté 504 dans des études de phase III randomisées et contrôlées par placebo de l’Ianalumab sous-cutané pour une maladie active. NEPTUNUS-1 trial record NEPTUNUS-2 trial record Novartis a rapporté des réductions statistiquement significatives de l’ESSDAI, un indice d’activité systémique de la maladie évalué par le clinicien, dans les deux essais; les études et leur extension continuent de caractériser le bénéfice à long terme et la sécurité. Ianalumab Phase III results

Le nipocalimab de Janssen est dans l’essai randomisé et contrôlé par placebo de Phase III DAFFODIL pour la maladie de Sjögren modérée à sévère, à la suite de résultats positifs de Phase II. DAFFODIL Phase III trial Amgen mène l’étude de Phase III OASIZ-301 chez des participants présentant une activité systémique de la maladie et OASIZ-303 chez des personnes présentant un état symptomatique modéré à sévère; les deux suivent l’étude positive de Phase II sur le dazodalibep. OASIZ-301 trial OASIZ-303 trial Une extension à long terme suivra les participants des deux études pivot sur le dazodalibep pour 132 semaines supplémentaires de traitement. Dazodalibep extension study

La thérapie cellulaire est plus précoce. L’essai dédié CD19/BCMA CAR-T pour le Sjögren réfractaire est une étude de phase précoce, à bras unique, axée sur la sécurité, la toxicité limitante de la dose et l’efficacité préliminaire plutôt que sur la preuve de guérison. CD19/BCMA CAR-T Sjögren’s trial Ces études sont particulièrement remarquables car elles visent à éliminer à la fois les cellules B et les compartiments de plasmocytes à longue durée de vie que l’épuisement des cellules B conventionnelles peut laisser derrière elles. BCMA CAR-T study including Sjögren’s patients

Méthodologies et Approches Scientifiques

Les chercheurs associent de plus en plus des tests sanguins, des biopsies des glandes salivaires mineures, de l’imagerie et des mesures de résultats cliniques validées afin de diviser Sjögren’s en sous-groupes biologiquement distincts. Les essais utilisent généralement l’ESSDAI pour la maladie systémique, tandis que les mesures rapportées par les patients captent la sécheresse, la douleur et la fatigue ; la discordance entre ces mesures est l’une des principales raisons pour lesquelles un médicament peut sembler efficace dans un résultat mais pas dans un autre. TWINSS iscalimab Phase IIb trial Sjögren’s Foundation treatment-response project

Le séquençage d’ARN à cellule unique, la transcriptomique spatiale et la métabolomique spatiale sont utilisés pour cartographier quelles cellules immunitaires et glandulaires sont anormales et où elles se situent dans le tissu des glandes salivaires. Spatial multi-omics study Parallèlement, des modèles murins prédisposés au syndrome de Sjögren, des expériences de sérum dérivé de patients et des organoïdes humains permettent aux chercheurs de tester des cibles immunitaires et des stratégies de réparation des glandes avant d’exposer les patients à des traitements expérimentaux. Sjögren’s Foundation research programs Human salivary-gland organoids

Institutions de premier plan et financement

Des essais multicentriques majeurs sont menés par des bailleurs de fonds de l’industrie avec des réseaux mondiaux en rhumatologie : Novartis sponsorise le programme NEPTUNUS d’ianalumab, Janssen sponsorise le programme DAFFODIL de nipocalimab, et Amgen sponsorise les études OASIZ dazodalibep. NEPTUNUS-1 trial record DAFFODIL Phase III trial OASIZ-301 trial Les investigateurs académiques et les systèmes hospitaliers restent essentiels au recrutement, aux études translationnelles basées sur des biopsies et au suivi à long terme.

La Sjögren’s Foundation est un important financeur américain de la recherche et un organisme de rassemblement. Son programme de subventions 2024 a attribué une High Impact Grant, trois Pilot Grants et une Dynamic Grant, soutenant des travaux dans des institutions, y compris the Oklahoma Medical Research Foundation, UCLA, Northeastern University, the National Institute of Dental and Craniofacial Research, Baylor College of Medicine, Johns Hopkins University, the University of Pittsburgh, et the University of Missouri. Sjögren’s Foundation 2024 grant awardees

Points forts, limites et défis

La principale force du domaine est qu’il dispose désormais de plusieurs thérapies avec des signaux positifs issus d’essais randomisés dans des mécanismes immunitaires distincts : déplétion des lymphocytes B / blocage du récepteur BAFF, blocage de la voie CD40, inhibition de FcRn et blocage du ligand CD40. Ianalumab Phase III results TWINSS iscalimab Phase IIb trial Dazodalibep phase 2 trial La principale limitation est l’hétérogénéité : certains patients présentent principalement une sécheresse et de la fatigue, tandis que d’autres présentent une maladie inflammatoire systémique, et un traitement qui améliore un groupe ou un résultat peut ne pas aider l’autre. Sjögren’s Foundation treatment-response project

Aucun des médicaments avancés n’a encore établi une rémission durable sans médicament, une régénération des glandes gravement endommagées, ou la prévention de toutes les complications. CAR-T est scientifiquement convaincant mais repose actuellement sur des ensembles de données très petits sur Sjögren’s et soulève d’importantes questions pratiques et de sécurité, y compris la nécessité de centres spécialisés, la suppression immunitaire autour du traitement, la surveillance des infections et une surveillance à long terme. BCMA CAR-T study including Sjögren’s patients CD19/BCMA CAR-T Sjögren’s trial

Perspectives et directions futures

Au 8 août 2026, la recherche sur le syndrome de Sjögren est plus proche de ses premiers traitements modifiant la maladie, largement validés, que d’un remède véritable. Les jalons les plus importants à court terme sont les résultats complets évalués par des pairs et les décisions réglementaires pour l’ianalumab, les résultats de Phase III pour le nipocalimab et le dazodalibep, et un suivi durable des études CAR-T. Ianalumab Phase III results DAFFODIL Phase III trial Dazodalibep extension study Une véritable cure nécessitera probablement des preuves que la tolérance immunitaire peut être rétablie à long terme et que la fonction des glandes salivaires et lacrymales perdues peut être préservée ou reconstruite.

Références

• [Sjögren’s disease overview] — National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, 2024.
• Sjögren syndrome genetics and symptoms — MedlinePlus Genetics, 2021.
• Sjögren syndrome prognosis — MedlinePlus Medical Encyclopedia, 2024.
• EULAR management recommendations — Ramos-Casals et al., 2020.
• Dazodalibep Phase II trial — Baer et al., 2024.
• TWINSS iscalimab Phase IIb trial — Fisher et al., 2024.
• DAHLIAS nipocalimab Phase II trial — Mariette et al., 2025.
• Ianalumab Phase III results — Novartis, 2025.
• NEPTUNUS-1 trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• NEPTUNUS-2 trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• DAFFODIL Phase III trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• OASIZ-301 trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• OASIZ-303 trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Dazodalibep extension study — ClinicalTrials.gov, 2026.
• BCMA CAR-T study including Sjögren’s patients — Zhang et al., 2022.
• CD19/BCMA CAR-T Sjögren’s trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Spatial multi-omics study — Liu et al., 2025.
• Human salivary-gland organoids — Zhang et al., 2026.
• Sjögren’s Foundation 2024 grant awardees — Sjögren’s Foundation, 2024.