Maladie de Menkès

Vue d’ensemble

La maladie de Menkès est un trouble génétique rare lié à l’X dans lequel des variants délétères dans le gène ATP7A empêchent l’organisme de transporter le cuivre normalement. Le cuivre est nécessaire à de nombreuses enzymes qui soutiennent le développement du cerveau, la production d’énergie, le tissu conjonctif, les vaisseaux sanguins et le système nerveux. La forme classique affecte les garçons bien plus souvent que les filles, commence habituellement dans l’enfance, et peut provoquer des convulsions, une mauvaise croissance, un retard du développement, une hypotonie, des cheveux clairsemés ou crépus distinctifs, et une neurodégénérescence progressive. Sans un traitement précoce efficace, la maladie classique de Menkès entraîne fréquemment le décès au cours de la petite enfance, souvent avant l’âge de trois ans. FDA overview

La norme de soins ciblée par la maladie aux États-Unis est désormais l’histidinate de cuivre administré par voie sous-cutanée, approuvée par la FDA sous le nom de Zycubo le 12 janvier 2026 pour la maladie de Menkès chez l’enfant. Il remplace le cuivre sous une forme qui peut partiellement contourner le défaut de transport, mais il ne corrige pas la mutation sous-jacente ATP7A; les patients nécessitent une surveillance continue du cuivre, de la fonction rénale et hépatique, des numérations sanguines, des convulsions, de la nutrition et d’autres complications. Zycubo prescribing information

Portée de la recherche récente (2020–présent)

La recherche depuis 2020 est devenue plus diversifiée sur le plan thérapeutique, centrée sur trois questions: comment délivrer le cuivre dans le cerveau et les mitochondries, comment restaurer la fonction de ATP7A par ajout de gènes, et comment identifier les nouveau-nés affectés avant le démarrage d’une lésion neurologique irréversible. Le domaine reste petit et aucune thérapie n’a encore démontré de cure définitive chez l’homme, mais les résultats récents d’études sur souris en thérapie génique et les premières preuves cliniques pour un traitement de transport du cuivre ont fait passer le domaine d’un simple remplacement de cuivre en soutien vers des stratégies combinées plausibles visant à modifier la maladie. AAV9-ATP7A mouse study Elesclomol-copper clinical report

Révolutions majeures et thérapies émergentes

Le remplacement du cuivre est devenu un traitement approuvé, bien que ce ne soit pas une cure génétique. En janvier 2026, la FDA a approuvé l’histidinate de cuivre pour la maladie de Menkès chez l’enfant sur la base de deux études en open-label comparées à des témoins externes contemporains. La FDA a rapporté une réduction de 78 % du risque de décès chez les enfants ayant débuté le traitement dans les quatre semaines suivant la naissance; près de la moitié des enfants traités tôt ont survécu au-delà de six ans, tandis qu’aucun témoin non traité n’a survécu au-delà de six ans. C’est une amélioration majeure des soins, mais son bénéfice dépend fortement du moment du traitement et des fonctions biologiques résiduelles, et il ne peut pas restaurer totalement la gestion du cuivre dans tous les organes. FDA approval announcement

Le transport du cuivre par petites molécules avec l’elesclomol est la stratégie expérimentale non génétique la plus en vue. L’elesclomol est une petite molécule qui peut transporter le cuivre dans les mitochondries, les structures cellulaires qui produisent l’énergie. Dans une étude de 2020, l’elesclomol-cuivre a amélioré l’activité de la cytochrome-c oxydase cérébrale, réduit la neurodégénérescence et amélioré la survie dans le modèle souris mottled-brindled de la maladie de Menkès grave. Elesclomol mouse study Des travaux ultérieurs chez l’animal ont montré que l’elesclomol administré par voie orale pouvait utiliser le cuivre alimentaire pour corriger les phénotypes de carence en cuivre chez les vers et les souris, suggérant que des méthodes de délivrance moins lourdes pourraient éventuellement être possibles à terme. Oral elesclomol animal study Une autre étude de sécurité préclinique a révélé une distance substantielle entre les doses qui restaurent l’activité enzymatique mitochondriale liée au cuivre et les doses associées à des marqueurs de toxicité cellulaire induite par le cuivre en laboratoire. Elesclomol safety-window study

La première utilisation clinique rapportée de l’elesclomol-cuivre est encourageante mais préliminaire. Un rapport de 2025 décrit deux enfants traités dans le cadre d’un protocole d’usage exceptionnel en Espagne avec de l’elesclomol-cuivre administré par voie sous-cutanée hebdomadaire, parallèlement à l’histidinate de cuivre quotidien. Un enfant qui a débuté le traitement à 20 mois a montré des améliorations dans plusieurs domaines du développement, tandis que l’enfant traité dès deux mois d’âge corrigé a conservé des scores dans la plage normale dans la plupart des domaines mesurés jusqu’à 29 mois. Les deux enfants ont présenté une inflammation au site d’injection et une nécrose graisseuse, et des complications du tissu conjonctif—notamment des problèmes vasculaires, pulmonaires et de la vessie—ont persisté. Les auteurs ont conclu qu’un essai formel plus vaste était nécessaire. [Elesclomol-copper clinical report]

L’ajout de gènes est l’approche potentiellement curative dominante. Au lieu d’éditer la mutation de chaque patient, les chercheurs utilisent le virus adéno-associé 9, ou AAV9, comme véhicule de livraison pour une copie fonctionnelle, codon-optimisée et de taille réduite de ATP7A. Dans une étude de 2025, une dose intraveineuse d’AAV9-ATP7A administrée peu après la naissance, associée à l’histidinate de cuivre administré par voie sous-cutanée au cours du premier mois de vie, a produit une survie à long terme de 95 % dans le modèle de souris mottled-brindled létal et a amélioré le cuivre cérébral, les mesures neurochimiques, la croissance et la fonction motrice. [AAV9-ATP7A mouse study] Cette combinaison est particulièrement convaincante car l’ajout de gènes pourrait restaurer des fonctions de ATP7A que le cuivre seul ne peut pas remplacer, tandis que l’histidinate de cuivre fournit le substrat que le transporteur restauré doit gérer. [AAV9-ATP7A mouse study]

Essais cliniques et approches expérimentales

Le développement clinique le plus important récemment n’est pas un nouvel essai randomisé mais l’approbation par la FDA de Zycubo, l’histidinate de cuivre, pour la maladie de Menkès chez l’enfant. L’approbation reposait sur deux études en open-label, en bras unique, avec un traitement pouvant durer jusqu’à trois ans et des groupes témoins externes non traités; l’étiquette du produit exige une surveillance en laboratoire car l’accumulation de cuivre peut contribuer à des lésions rénales, à une dysfonction hépatique et à des anomalies sanguines. [FDA approval announcement] [Zycubo prescribing information]

Une étude enregistrée sur la thérapie génique, NCT05507996, était une étude ouverte, menée par l’enquêteur, dans un seul centre, Early Phase 1 sur l’administration d’AAV recombinante sponsorisée par l’hôpital Kunming Hope of Health en Chine. L’étude a recruté un participant, a été terminée et résiliée en novembre 2022 car l’investigateur principal a décidé de l’arrêter, et n’a publié aucun résultat. Elle n’établit donc pas l’efficacité clinique ni la sécurité de la thérapie génique AAV dans la maladie de Menkès. [NCT05507996 trial record]

L’expérience elesclomol-cuivre chez deux enfants a été conduite dans le cadre d’un protocole clinique d’usage exceptionnel plutôt que dans le cadre d’un essai d’efficacité enregistré conventionnel. Ses résultats développementaux rapportés constituent une preuve de concept importante, mais la taille de l’échantillon, l’absence d’un groupe témoin contemporain non traité et la combinaison avec l’histidinate de cuivre signifient que la contribution indépendante de l’elesclomol demeure incertaine. [Elesclomol-copper clinical report]

Méthodologies et approches scientifiques

La principale plateforme préclinique est la souris mottled-brindled, qui porte une défaillance Atp7a et développe une grave défaillance du transport du cuivre ressemblant à la maladie classique de Menkès. Les chercheurs utilisent ce modèle pour tester la survie, la croissance, le comportement moteur, les concentrations de cuivre dans le cerveau et les organes, la fonction mitochondriale, la neurochimie cérébrale, la distribution du vecteur et la pathologie tissulaire après le traitement. L’étude AAV9 de 2025 a également utilisé la PCR à gouttelettes numériques pour mesurer les génomes du vecteur viral et la détection in situ d’ARN pour cartographier l’expression du gène introduit ATP7A. [AAV9-ATP7A mouse study]

Les études sur les petites molécules combinent culture cellulaire et modèles animaux pour mesurer les enzymes dépendantes du cuivre — en particulier la cytochrome-c oxydase mitochondriale — et les biomarqueurs d’une exposition excessive au cuivre, tels que les changements dans les protéines lipoylées et les protéines à clusters fer-soufre. Le traitement expérimental chez l’homme a utilisé des tests développementaux standardisés, y compris les Bayley Scales of Infant and Toddler Development, parallèlement à des mesures de cuivre, de céruloplasmine, de catécholamines, de liquide céphalorachidien, de structure des cheveux et d’imagerie. [Elesclomol safety-window study] [Elesclomol-copper clinical report]

Institutions principales et financement

Le U.S. National Institutes of Health, le Nationwide Children’s Hospital et le Centre associé à la thérapie génique ont dirigé les récentes travaux sur l’AAV9-ATP7A. Leur étude sur souris de 2025 a rapporté le soutien de la subvention NIH U01NS129343, du soutien intramural du NIH, du Nationwide Children’s Hospital, du Menkes Disease Research Fund et d’une bourse de thérapie génique. [AAV9-ATP7A mouse study] En mars 2024, le National Institute of Neurological Disorders and Stroke a accordé une subvention d’environ 4,1 millions de dollars sur trois ans au Research Institute at Nationwide Children’s Hospital et au chercheur principal Stephen Kaler pour compléter les travaux précliniques, la fabrication et la préparation du médicament expérimental soumis à IND pour la thérapie génique AAV-ATP7A. [NINDS AAV-ATP7A grant announcement]

Les chercheurs de Texas A&M University ont piloté le programme elesclomol, y compris l’étude initiale sur souris en 2020 et les travaux ultérieurs sur l’administration orale et les biomarqueurs de toxicity. [Elesclomol mouse study] [Elesclomol safety-window study] Le rapport clinique d’usage exceptionnel de 2025 a été dirigé par des chercheurs affiliés à l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu et des institutions espagnoles et internationales collaboratrices, avec le soutien rapporté de l’Association internationale Menkes, de la Fondation Amigos de Nono, de la Fondation Ramón Areces, de l’Agence espagnole de Recherche et des subventions NIH. [Elesclomol-copper clinical report]

Points forts, limites et défis

La preuve la plus solide récente est que traiter extrêmement tôt compte et que combiner les approches peut être meilleur que de se fier uniquement au cuivre. L’histidinate de cuivre bénéficie désormais d’un avantage de survie reconnu par la FDA, l’elesclomol-cuivre peut améliorer la délivrance du cuivre dans les mitochondries et potentiellement dans le cerveau, et AAV9-ATP7A plus l’histidinate de cuivre ont produit un sauvetage exceptionnel dans un modèle souris sévère. [FDA approval announcement] [Elesclomol-copper clinical report] [AAV9-ATP7A mouse study]

La limitation centrale réside dans la transposition chez les nouveau-nés. AAV9-ATP7A n’a pas encore démontré d’efficacité dans un essai humain rapporté, et la dose la plus élevée d’AAV testée chez la souris a donné des preuves compatibles avec une toxicité rénale aiguë due à une exposition excessive au cuivre. [AAV9-ATP7A mouse study] L’histidinate de cuivre lui-même nécessite une surveillance des toxicités rénales, hépatiques et hématologiques liées à l’accumulation. [Zycubo prescribing information] Pour l’elesclomol-cuivre, les preuves humaines actuelles consistent actuellement en deux enfants, une toxicité au site d’injection a été constatée, et une maladie persistante du tissu conjonctif soulève la possibilité que l’amélioration de la livraison du cuivre dans les mitochondries à elle seule puisse ne pas restaurer toutes les fonctions dépendantes de ATP7A. [Elesclomol-copper clinical report]

Perspectives et directions futures

À partir du 23 octobre 2026, la maladie de Menkès se rapproche d’une modification efficace de la maladie plutôt que d’une guérison avérée. Les étapes les plus importantes à surveiller sont : des résultats réels plus larges après un traitement précoce par Zycubo ; un essai formel, adéquatement surveillé d’elesclomol-cuivre ; l’achèvement des travaux de toxicologie, de fabrication et de réglementation pour AAV9-ATP7A ; et un premier essai bien conçu d’ajout génique par AAV associant le cuivre histidinate chez les nouveau-nés identifiés avant le déclin neurologique. Une cure durable exigera probablement de restaurer en toute sécurité la fonction d’ATP7A dans le cerveau et les tissus périphériques suffisamment tôt pour prévenir — et non seulement ralentir — des lésions irréversibles. AAV9-ATP7A mouse study NINDS AAV-ATP7A grant announcement

Références

• FDA approval of Zycubo for pediatric Menkes disease — U.S. Food and Drug Administration, 2026.
• Zycubo prescribing information — U.S. Food and Drug Administration, 2026.
• Elesclomol alleviates Menkes pathology and mortality in mice — Guthrie et al., 2020.
• Oral elesclomol treatment in copper-deficiency animal models — Yuan, Korolnek, and Kim, 2022.
• Elesclomol safety window in copper-deficiency models — Zulkifli et al., 2025.
• Elesclomol-copper therapy in two children with Menkes disease — Godoy-Molina et al., 2025.
• Intravenous AAV9-ATP7A plus copper histidinate in a Menkes mouse model — Venkataraman et al., 2025.
• NCT05507996: Recombinant AAV administration for Menkes syndrome — ClinicalTrials.gov, 2022.
• NINDS grant for AAV-ATP7A gene-therapy development — Cyprium Therapeutics et Fortress Biotech, 2024.