Maladie de Menkès

Vue d’ensemble

La maladie de Menkès est une maladie génétique rare liée à l’X causée par des variants pathogènes dans ATP7A, un gène nécessaire pour transporter le cuivre de l’intestin vers la circulation sanguine et le distribuer aux organes, en particulier au cerveau en développement. Elle affecte principalement les garçons et peut entraîner une mauvaise croissance, des convulsions, une faible tonicité musculaire, un retard du développement, des cheveux clairsemés ou frisés caractéristiques, et des troubles touchant le tissu conjonctif, les vaisseaux sanguins, les os, la vessie et l’intestin. Dans la forme classique, les symptômes commencent habituellement dans l’enfance et les enfants mouraient historiquement avant l’âge de trois ans. FDA approval announcement

Le standard actuel de soins dirigés contre la maladie aux États-Unis est le remplacement précoce par histidinate de cuivre administré par voie sous-cutanée, désormais commercialisé sous le nom Zycubo. Le 12 janvier 2026, la FDA a approuvé Zycubo comme premier traitement approuvé pour la maladie de Menkès pédiatrique; il est administré deux fois par jour avant l’âge d’un an et une fois par jour à partir de l’âge d’un an jusqu’à moins de 17 ans, avec surveillance du cuivre sanguin, du foie, des reins, des électrolytes et de la numération sanguine. Zycubo peut améliorer la survie mais ne répare pas le gène ATP7A sous-jacent, il n’est donc pas considéré comme une cure. Zycubo prescribing information

Portée de la recherche récente (2020–présent)

Les recherches récentes ont été actives mais concentrées sur un petit nombre de groupes spécialisés. Les questions dominantes sont de savoir comment délivrer le cuivre de manière efficace au cerveau suffisamment tôt pour prévenir des lésions irréversibles, si l’ajout du gène ATP7A peut restaurer la gestion du cuivre dans tout le corps, et si de petites molécules porteuses de cuivre peuvent contourner certaines parties du défaut de transport. Le domaine a atteint un point de transition important — une thérapie de remplacement du cuivre approuvée, des résultats forts de thérapie génique combinée chez la souris, et une expérience précoce chez l’homme avec l’elesclomol-cuivre — mais aucune thérapie n’a encore démontré une cure génétique humaine durable. NINDS URGenT project listing AAV9-ATP7A mouse study

Principales avancées et thérapies émergentes

Le remplacement du cuivre est devenu un traitement modificateur de la maladie approuvé. En janvier 2026, la FDA a approuvé l’histidinate de cuivre, Zycubo, pour les enfants atteints de la maladie de Menkès après examen de deux études en ouvert avec des témoins externes non traitants. Parmi les enfants porteurs de variants sévères d’ATP7A qui ont commencé le traitement dans les quatre premières semaines de naissance, le risque estimé de décès était inférieur de 78 % à celui des témoins non traitants; 48 % ont survécu au-delà de six ans et 23 % au-delà de 12 ans, tandis qu’aucun participant du groupe témoin externe n’a survécu au-delà de six ans. Il s’agit d’une avancée majeure en matière de survie, particulièrement lorsque le traitement commence avant l’installation d’une lésion neurologique, mais il demeure une thérapie de remplacement plutôt qu’une correction génétique. FDA Drug Trials Snapshot

L’ajout du gène AAV9 combiné à l’histidinate de cuivre est la principale stratégie curative potentielle. En 2025, les chercheurs ont utilisé un adénovirus adéno-associated viron à sérotype 9 (AAV9) administré par voie intraveineuse pour délivrer une copie fonctionnelle mais de taille réduite de ATP7A à des souris nouveau-nées mottled-brindled, un modèle sévère de Menkès. Lorsque couplé à l’histidinate de cuivre administré par voie sous-cutanée tôt, cette approche a produit une survie à long terme de 95 % et a amélioré les niveaux de cuivre dans le cerveau et le sang, la croissance, le mouvement et les mesures neurochimiques. Le gène de taille réduite est nécessaire car la séquence complète d’ATP7A dépasse la capacité de portage de l’AAV. Ces résultats soutiennent une potentielle thérapie combinée unique, mais restent précliniques. AAV9-ATP7A mouse study

La thérapie par ionophore cuivre est passée de données convaincantes chez la souris à des preuves humaines préliminaires. L’elesclomol est une petite molécule qui se lie au cuivre et peut aider à le transporter dans les cellules et les mitochondries, où des enzymes dépendantes du cuivre sont nécessaires à la production d’énergie. Dans une étude sur des souris Menkès en 2020, deux injections d’elesclomol-cuivre ont prolongé la survie médiane de 14 à 203 jours et amélioré la délivrance du cuivre au cerveau, la neurodégénérescence et les caractéristiques physiques. Elesclomol-copper mouse study Dans un rapport de 2025, deux enfants traités selon un protocole espagnol d’utilisation exceptionnelle avec des injections hebdomadaires d’elesclomol-cuivre plus d’histidinate de cuivre quotidienne ont montré des gains de développement ou le maintien d’un développement largement normal; une inflammation au site d’injection et une nécrose graisseuse ont été observées, et des manifestations tissulaires conjonctives ont persévéré. Le rapport est encourageant mais il s’agit d’une série de cas non contrôlée de deux patients, non une preuve d’efficacité ou de guérison. Elesclomol-copper in two children

Essais cliniques et approches expérimentales

Les preuves cliniques étayant Zycubo provenaient d’études NIH-menées sur l’histidinate de cuivre : une étude de phase 1/2, NCT00001262, et une étude de phase 3, NCT00811785. L’analyse d’efficacité primaire pondérée de la FDA a inclus 66 enfants traités et 17 témoins externes non traitants; la population de sécurité complète comprenait 129 enfants traités. Sentynl Therapeutics commercialise aujourd’hui le produit approuvé, tandis que les études sous-jacentes ont établi la base de preuves pour son autorisation. FDA Drug Trials Snapshot FDA approval announcement

Une étude enregistrée par des chercheurs, NCT05507996, en Chine, évalue l’administration recombinante d’AAV chez des enfants atteints du syndrome de Menkès confirmé sur le plan moléculaire. L’étude, en seul centre, ouverte et à bras unique, est parrainée par l’hôpital Kunming Hope of Health et porte sur la survie ou le besoin d’un soutien ventilatoire à long terme, les événements indésirables, le développement, la croissance et le périmètre crânien comme critères de résultats; l’enregistrement n’indique pas les résultats. NCT05507996 trial record Par ailleurs, la FDA a accordé en juillet 2024 le statut de médicament orphelin à vecteur AAV9 portant ATP7A humain de Lantu Biopharma, mais ce statut ne signifie pas que la thérapie est approuvée ou cliniquement prouvée. FDA orphan-drug designation

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs utilisent la souris mottled-brindled, qui présente une défectuosité Atp7a sévère et qui reproduit les caractéristiques clés de la maladie de Menkès classique, pour tester la survie, la croissance, le mouvement, le cuivre cérébral, le cuivre sanguin, la fonction mitochondriale et la neurochimie cérébrale après traitement. La principale plateforme de thérapie génique utilise l’AAV9, un vecteur de délivrance virale capable d’atteindre les tissus du système nerveux, pour fournir une construction ATP7A fonctionnelle mais compacte; l’histidinate de cuivre est ajouté car la délivrance génique seule peut ne pas corriger rapidement la carence en cuivre durant l’enfance. AAV9-ATP7A mouse study

Le diagnostic précoce est lui-même une technologie clé permettant la guérison, car la fenêtre thérapeutique se mesure en semaines après la naissance. En 2026, les chercheurs ont démontré le séquençage du génome entier à partir de taches de sang séché de nouveau-nés qui ont détecté toutes les variantes connues d’ATP7A dans un ensemble de tests de 24 sujets, ouvrant une voie possible pour identifier les nourrissons affectés au cours des premières quatre à six semaines de vie, lorsque le traitement est le plus susceptible de protéger le développement neurologique. Whole-genome newborn-screening study

Institutions leaders et financement

L’effort translationnel principal américain est dirigé par Stephen G. Kaler et des collaborateurs au Nationwide Children’s Hospital et à l’Columbia University, travaillant avec le NIH National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) à travers son Ultra-rare Gene-based Therapy, ou URGenT, Network. Le programme identifie le projet Menkes comme un effort de thérapie virale gène AAV9/ATP7A visant à pousser l’approche combinée vers une étude chez l’homme pour la première fois. NINDS URGenT project listing

En mars 2024, NINDS a attribué une subvention d’environ $4.1 million, sur trois ans, au Research Institute at Nationwide Children’s Hospital et au Dr. Kaler pour mener à bien la sécurité préclinique, la sélection de la dose, la fabrication et la préparation d’un médicament expérimental pour AAV-ATP7A. Cyprium Therapeutics, une filiale Fortress Biotech, a soutenu le développement du programme AAV-ATP7A, tandis que Sentynl Therapeutics a développé et commercialise désormais l’histidinate de cuivre sous le nom Zycubo. NINDS-supported AAV-ATP7A grant

Points forts, limites et défis

Les preuves les plus fortes récentes indiquent que le remplacement rapide du cuivre améliore substantiellement la survie, et l’approbation par la FDA crée une option de traitement régulée et standardisée plutôt que de se fier à des formulations non approuvées. Cependant, les preuves pivot utilisées impliquent des études en ouvert, à bras non randomisés avec des contrôles externes plutôt que des contrôles randomisés concomitants — une conception pratique pour une maladie infantile ultra-rare et à haut risque vital, mais qui limite la certitude sur l’ampleur du bénéfice et sur les effets dans les petits sous-groupes démographiques. L’accumulation de cuivre peut aussi nuire aux reins, au foie et au système sanguin, nécessitant une surveillance étroite. FDA Drug Trials Snapshot Zycubo prescribing information

La thérapie génique s’attaque au mécanisme de la maladie de manière plus directe et a donné des résultats exceptionnellement forts chez la souris, mais elle doit encore établir un dosage sûr, une délivrance à l’échelle du corps et du cerveau pertinente, une durabilité, une cohérence de fabrication et un bénéfice clinique chez les nourrissons. L’elesclomol-cuivre peut améliorer la délivrance du cuivre par les cellules, mais le rapport à deux enfants ne peut pas séparer l’effet du traitement de la variation individuelle ou des effets du histidinate de cuivre concomitant, et les manifestations persistantes du tissu conjonctif montrent que l’amélioration du développement du système nerveux peut ne pas corriger tous les défauts tissulaires dépendants d’ATP7A. AAV9-ATP7A mouse study Elesclomol-copper in two children

Perspectives et directions futures

La maladie de Menkès n’est pas encore proche d’une cure humaine avérée, mais les perspectives sont sensiblement meilleures que ce qu’elles étaient au début de cette décennie. Les jalons clés à surveiller sont l’initiation et les résultats d’un essai régulé chez l’homme avec AAV9-ATP7A plus l’histidinate de cuivre, la publication des résultats de l’étude chinoise AAV enregistrée, une évaluation contrôlée plus large du elesclomol-cuivre, et les études de mise en œuvre montrant que le dépistage génomique des nouveau-nés peut identifier les nourrissons avant l’apparition des symptômes. Une guérison durable est la plus plausible si un traitement peut restaurer suffisamment la fonction d’ATP7A tôt dans la vie tout en fournissant du cuivre pendant la période vulnérable des nouveau-nés. NINDS-supported AAV-ATP7A grant Whole-genome newborn-screening study

Références

• FDA approval announcement — Administration des aliments et des médicaments des États-Unis, 2026.
• Zycubo prescribing information — Administration des aliments et des médicaments des États-Unis, 2026.
• FDA Drug Trials Snapshot — Administration des aliments et des médicaments des États-Unis, 2026.
• AAV9-ATP7A mouse study — Venkataraman et al., 2025.
• Elesclomol-copper mouse study — Guthrie et al., 2020.
• Elesclomol-copper in two children — Godoy-Molina et al., 2025.
• NCT05507996 trial record — ClinicalTrials.gov, 2022.
• FDA orphan-drug designation — Administration des aliments et des médicaments des États-Unis, 2024.
• Whole-genome newborn-screening study — Kaler et al., 2026.
• NINDS URGenT project listing — National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2024.
• NINDS-supported AAV-ATP7A grant — Cyprium Therapeutics, 2024.