Maladie de Batten

Aperçu

La maladie de Batten, également appelée lipofuscinoses neuronales à lipofuscine à lipofuscin neuronal (NCLs), est un groupe de troubles lysosomaux héréditaires dans lesquels les cellules—et tout particulièrement les neurones du cerveau et de la rétine—accumulent des déchets anormaux et présentent progressivement un dysfonctionnement puis meurent. Différents gènes de la maladie causent différents sous-types, dont CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6, CLN7 et CLN8; l’apparition varie de l’enfance à l’âge adulte, bien que de nombreuses formes débutent pendant l’enfance. Les caractéristiques communes sont un déclin développemental ou cognitif, des crises, une perte de vision, une aggravation des mouvements et de la parole, une perte d’autonomie et une espérance de vie réduite. Neuronal Ceroid Lipofuscinoses Overview

Il n’existe pas de cure pour quelque sous-type que ce soit de la maladie de Batten. Les soins restent multidisciplinaires et comprennent le traitement des convulsions, le soutien nutritionnel, la mobilité, la communication, la vision, la respiration et les soins palliatifs. La principale exception est la maladie CLN2, pour laquelle le remplacement enzymatique intracérébroventriculaire—dans un ventricule cérébral rempli de liquide—est le soin ciblé standard; il ralentit, mais n’arrête ni ne renverse pas le déclin neurologique. Neuronal Ceroid Lipofuscinoses Overview Long-term cerliponase alfa study

Portée de la recherche récente (2020–présent)

L’activité de recherche s’est considérablement accrue depuis 2020, la thérapie de remplacement génique devenant la principale stratégie potentiellement modifiante la maladie, aux côtés du remplacement enzymatique, des médicaments de réduction de substrats, des thérapies à base d’ARN, du développement de biomarqueurs et de modèles de maladie dérivés des patients. Les questions centrales sont de savoir à quel moment précoce le traitement doit débuter, comment répartir en toute sécurité la thérapie dans le cerveau, la moelle épinière, l’œil et les tissus périphériques, et comment démontrer un bénéfice dans des populations de patients très petites. Le domaine se rapproche de thérapies capables de ralentir substantiellement certains sous-types plutôt que d’une cure universelle ou définitive, car la maladie de Batten regroupe des troubles génétiquement et biologiquement distincts et la plupart des programmes expérimentaux restent à un stade précoce.

Principaux progrès et thérapies émergentes

Le remplacement du gène est l’approche la plus avancée à visée curative. Elle utilise généralement des vecteurs adéno‑associés (AAV) pour délivrer une copie fonctionnelle du gène affecté aux cellules. Dans un modèle ovins CLN5 se produisant naturellement, une injection unique dans le fluide ventriculaire du cerveau d’AAV9-CLN5 a retardé la progression, ralenti l’atrophie cérébrale et prolongé la survie; un animal à haute dose a survécu environ trois fois plus longtemps que les moutons affectés non traités, bien que la vision n’ait pas été préservée. CLN5 gene therapy in sheep Chez des souris CLN6, la délivrance dans le fluide cérébral d’AAV9-CLN6 a protégé les régions traitant les informations visuelles, partiellement préservé les cellules rétiniennes et amélioré les résultats visuels, démontrant à la fois la promesse et la difficulté d’atteindre l’œil à partir d’une injection dans le système nerveux central. CLN6 retinal gene-therapy study Chez des souris CLN8, une injection unique néonatale d’AAV9-CLN8 dans le fluide cérébral a restauré la survie, passant d’environ 10 mois chez les animaux non traités à plus de 24 mois chez les animaux traités. CLN8 AAV9 gene-therapy study

La recherche sur CLN3 élargit la cible au-delà du cerveau seul. Une étude de 2020 a montré qu’une thérapie génique dirigée vers la rétine par AAV rétablissait d’importantes anomalies rétiniennes dans un modèle de souris CLN3, soutenant l’idée que la préservation de la vision peut nécessiter un traitement spécifique à l’œil plutôt que de compter uniquement sur la délivrance au cerveau. CLN3 retinal gene therapy Une étude sur souris de 2025 a en outre montré que l’administration intraveineuse d’AAV9-CLN3 prévient les anomalies des jonctions neuromusculaires et l’atrophie musculaire, renforçant la nécessité d’évaluer les manifestations périphériques ainsi que neurologiques de la maladie. CLN3 neuromuscular gene therapy

Les approches dirigées par l’enzyme restent particulièrement importantes pour CLN2, causée par une carence de l’enzyme lysosomale tripeptidyl peptidase 1 (TPP1). La cerliponase alfa fournit la TPP1 via un dispositif d’accès au fluide cérébral implanté toutes les deux semaines. Dans une étude d’extension à long terme, les enfants traités présentaient un risque nettement plus faible de déclin moteur et du langage majeur par rapport à des témoins historiques non traités, bien que des infections liées au dispositif aient nécessité un remplacement chez certains participants. Long-term cerliponase alfa study Une étude distincte de 2020 a testé une injection directe unique dans le cerveau d’un vecteur AAVrh.10 portant CLN2; comparés à des cohortes d’histoire naturelle, huit enfants atteints d’une maladie plus légère ont montré un déclin moteur et du langage plus lent sur 18 mois, fournissant un signal clinique précoce indiquant que le transfert de gène pourrait éventuellement réduire la nécessité d’infusions répétées d’enzymes. AAVrh.10-CLN2 clinical study

Approches à base d’ARN, de petites molécules et d’édition génomique émergent mais restent expérimentales. La réduction de substrats basée sur le miglustat vise à réduire l’accumulation de glycosphingolipides nuisibles dans CLN3 plutôt que de remplacer le gène défectueux. Des résultats sur 18 mois rapportés par le sponsor auprès de six adultes dans l’étude Batten-1 de Phase 1/2 décrivaient une sécurité acceptable, une pharmacocinétique acceptable, des niveaux plus bas de chaîne légère de Neurofilament et un signal moteur encourageant; ces résultats nécessitent une confirmation dans un essai pivot contrôlé. Batten-1 Phase 3 preparation announcement Des oligonucléotides antisens personnalisés—courts molécules d’ARN synthétiques conçues pour modifier le traitement de l’ARN—sont également explorés pour des mutations CLN3 extrêmement rares, y compris un programme individualisé « N-of-2 » commencé pour deux sœurs en 2024; de tels programmes sont scientifiquement importants mais ne peuvent pas encore établir une efficacité durable. Personalized CLN3 RNA-treatment program Dans des organoïdes rétiniens dérivés de patients, la correction d’une variante d’épissage CLN3 a restauré l’expression de CLN3 et empêché plusieurs anomalies cellulaires ressemblant à la maladie, mais l’édition du gène n’est pas encore entrée dans des essais curatifs humains pour la maladie de Batten. CLN3 correction in retinal organoids

Essais cliniques et approches expérimentales

Le rapport humain le plus solide récent sur la thérapie génique est une étude de Phase 1, ouverte, CLN7 sur remplacement génique intrathécal par AAV9 réalisée par des chercheurs de l’Université du Texas Southwestern et de Children’s Health Dallas. Quatre enfants ont reçu une dose et ont été suivis pendant deux ans; la publication de janvier 2026 a indiqué des preuves que l’administration intrathécale à forte dose d’AAV9 pourrait être réalisée avec une immunosuppression et une surveillance intensives, avec des preuves préliminaires de bénéfice, mais l’étude était trop petite et non contrôlée pour établir l’efficacité. Phase 1 CLN7 AAV9 gene-therapy trial

Plusieurs autres programmes AAV en stade précoce restent importants. L’essai CLN5-200 de Neurogene, Phase 1/2, NCT05228145, est une étude ouverte, à escalade de dose, de remplacement génique intracérébroventriculaire AAV9-CLN5 chez des enfants atteints de CLN5. CLN5-200 trial record Le programme CLN3 CLN-301/AT-GTX-502, NCT03770572, est une étude Phase 1/2 intrathécale AAV9-CLN3; le registre et le pipeline des organisations de patients le décrivent comme un programme en phase précoce en cours, avec seulement des informations intermédiaires publiques limitées. CLN3 gene-therapy trial record Batten clinical-studies pipeline

Pour le traitement par petites molécules CLN3, la Beyond Batten Disease Foundation et Theranexus, étude Batten-1 de Phase 1/2, NCT05174039, achevée chez six participants, et les partenaires ont déclaré des plans pour un essai international de Phase 3 en 2026. Batten clinical-studies pipeline Ces programmes doivent être interprétés avec prudence: la plupart sont des études en bras unique dans des populations très restreintes, souvent comparées à des données d’histoire naturelle plutôt qu’à des témoins randomisés. AAVrh.10-CLN2 clinical study Phase 1 CLN7 AAV9 gene-therapy trial

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs associent des modèles animaux génétiquement pertinents—souris, moutons, zebrafish, mini-porcs et primates non humains—à des cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) dérivées des patients, des organoïdes rétiniens et des organoïdes cérébraux. Ces plateformes aident à tester si une thérapie rétablit le gène ou l’enzyme de la maladie, réduit le stockage lysosomique, protège les neurones et les photorécepteurs et atteint les tissus en dehors du cerveau. Des modèles neuronaux CLN3 dérivés de patients et de la barrière sang/cerveau ont aussi permis des criblages phénotypiques de petites molécules, tandis que des organoïdes rétiniens dérivés de patients corrigés permettent de tester des concepts de réparation génique dans des cellules humaines. CLN3 iPSC neuron and blood-brain-barrier model CLN3 correction in retinal organoids

Comme le déclin clinique peut être lent, variable et difficile à mesurer dans de petits essais, le développement de biomarqueurs est une priorité majeure. La recherche longitudinale CLN3 par IRM a identifié le volume de matière grise corticale comme une mesure d’imagerie sensible à la progression, tandis que la protéomique du liquide céphalorachidien a identifié des marqueurs candidats dont la chaîne légère de neurofilament et CHIT1. CLN3 MRI natural-history biomarker study CLN3 cerebrospinal-fluid biomarker study Les chercheurs utilisent également des échelles de notation clinique, des enregistrements de crises, des tests de vision, l’OCT, l’électroencéphalographie et des mesures du sang ou du liquide céphalorachidien pour relier les effets biologiques à des changements fonctionnels significatifs. Batten clinical-studies pipeline

Principales institutions et financement

Les centres cliniques et translationnels de premier plan comprennent l’Université du Texas Southwestern et le Children’s Health à Dallas pour la thérapie génique CLN7, l’Université de Rochester et les sites associés pour le programme CLN5-200, l’Hôpital pour enfants Nationwide et des groupes partenaires pour CLN3 et CLN6, et des centres européens et américains CLN2 qui ont généré la base de preuves à long terme pour le cerliponase alfa. Phase 1 CLN7 AAV9 gene-therapy trial CLN5-200 trial record Long-term cerliponase alfa study Les entreprises et partenaires à but non lucratif—dont BioMarin, Neurogene, Alcyone Therapeutics, Theranexus/THX Pharma, Biocodex et la Beyond Batten Disease Foundation—ont été centraux pour faire avancer les concepts de laboratoire vers des essais. Batten clinical-studies pipeline Batten-1 Phase 3 preparation announcement

L’infrastructure publique et philanthropique est en expansion. En septembre 2025, le Batten Disease Clinical Research Consortium financé par le NIH au Kennedy Krieger Institute a reçu une subvention initiale de 1 788 368 USD dans le cadre d’un accord de coopération, avec une période de performance s’étendant jusqu’en août 2030, pour améliorer la préparation aux essais, la formation et la recherche translationnelle multisite. NIH Batten Disease Clinical Research Consortium award La Beyond Batten Disease Foundation indique avoir investi 35 millions de dollars dans la recherche et décrit des prix individuels allant de 5 000 à 2 millions de dollars, avec une moyenne d’environ 150 000 dollars sur deux ans. Beyond Batten Disease Foundation funding L’Initiative de recherche mondiale sur la maladie de Batten a alloué 320 000 dollars à six projets en 2025 et 150 000 dollars à trois projets en 2026. Global Research Initiative grant announcements

Points forts, limites et défis

La principale force de l’actuel pipeline est la précision biologique: pour de nombreux sous-types, un défaut connu sur un seul gène peut en principe être corrigé en remplaçant le gène ou l’enzyme manquants. Des études animales montrent qu’un traitement AAV suffisamment précoce peut générer de grands bénéfices en survie et en fonction, et l’expérience du remplacement enzymatique CLN2 prouve que modifier le défaut lysosomial sous-jacent peut ralentir de manière significative le déclin clinique. CLN8 AAV9 gene-therapy study Long-term cerliponase alfa study L’usage croissant de l’IRM, des biomarqueurs plasmatiques et des cohortes soigneusement caractérisées par l’histoire naturelle rend plus faisable la détection des effets du traitement malgré des nombres de patients extrêmement réduits. CLN3 MRI natural-history biomarker study CLN3 cerebrospinal-fluid biomarker study

Les limites sont substantielles. Les thérapies par AAV doivent atteindre des régions cérébrales répandues, la moelle épinière, la rétine et parfois les tissus périphériques; elles peuvent provoquer des réactions immunitaires, ne peuvent pas facilement être ré-administrées et peuvent être incapables de restaurer des neurones ou une vision déjà perdus avant le traitement. Les données sur CLN5 chez le mouton montrent, par exemple, un bénéfice neurologique sans vision préservée. CLN5 gene therapy in sheep Des infusions répétées d’enzymes CLN2 peuvent ralentir la maladie mais nécessitent un accès à un dispositif neurochirurgical et comportent un risque d’infection. Long-term cerliponase alfa study Le développement demeure aussi vulnérable à des contraintes commerciales et réglementaires: Neurogene a déclaré fin 2024 qu’il ne prévoyait pas de faire avancer NGN-101 à ce moment-là après que la FDA a refusé sa demande de désignation de thérapie avancée de médecine régénérative, même si le dossier d’essai CLN5 restait actif. Neurogene 2024 annual report CLN5-200 trial record

Perspectives et directions futures

À la date du 10 octobre 2026, la maladie de Batten n’est pas sur le point de bénéficier d’un remède largement disponible, mais le domaine est passé d’une prise en charge purement de soutien à des thérapies spécifiques aux sous-types dotées d’un potentiel crédible de modifier l’évolution de la maladie. Les jalons les plus importants à surveiller sont les résultats à plus long terme des études AAV CLN7, CLN5, CLN3 et CLN6 ; si l’essai de phase 3 prévu par Batten-1 pour CLN3 confirme les signaux précoces ; une validation plus large des biomarqueurs par IRM et des biomarqueurs dans les liquides biologiques ; et des preuves que le traitement commencé avant une perte neuronale et rétinienne majeure peut préserver une fonction tout au long de la vie. Un remède durable nécessitera probablement un diagnostic plus précoce, une administration large et sûre à travers le système nerveux et l’œil, et—selon le sous-type—des stratégies combinées qui s’attaquent à la fois au défaut génétique primaire et à l’inflammation en aval, au stockage et à la dégénération. Phase 1 CLN7 AAV9 gene-therapy trial Batten-1 Phase 3 preparation announcement Neuronal Ceroid Lipofuscinoses Overview

References

• Neuronal Ceroid Lipofuscinoses Overview — GeneReviews®, 2025.
• Long-term cerliponase alfa study — Schulz et al., The Lancet Neurology, 2024.
• Experimental gene therapies for the NCLs — Liu et al., Biochimica et Biophysica Acta: Molecular Basis of Disease, 2020.
• CLN5 gene therapy in sheep — Mitchell et al., Frontiers in Genetics, 2023.
• CLN6 retinal gene-therapy study — White et al., Molecular Therapy—Methods & Clinical Development, 2021.
• CLN8 AAV9 gene-therapy study — Johnson et al., Molecular Therapy, 2020.
• CLN3 retinal gene therapy — Kleine Holthaus et al., Human Gene Therapy, 2020.
• CLN3 neuromuscular gene therapy — Ziółkowska et al., Acta Neuropathologica Communications, 2025.
• AAVrh.10-CLN2 clinical study — Sondhi et al., Science Translational Medicine, 2020.
• Personalized CLN3 RNA-treatment program — UNC Health, 2025.
• CLN3 correction in retinal organoids — Zhang et al., Molecular Genetics & Genomic Medicine, 2021.
• Phase 1 CLN7 AAV9 gene-therapy trial — Greenberg et al., EBioMedicine, 2026.
• CLN5-200 trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• CLN3 gene-therapy trial record — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Batten clinical-studies pipeline — Batten Disease Support, Research, and Advocacy Foundation, 2026.
• Batten-1 Phase 3 preparation announcement — THX Pharma, Beyond Batten Disease Foundation, et Biocodex, 2026.
• CLN3 iPSC neuron and blood-brain-barrier model — Lojewski et al., Stem Cell Reports, 2020.
• CLN3 MRI natural-history biomarker study — Hochstein et al., Neuroradiology, 2022.
• CLN3 cerebrospinal-fluid biomarker study — Augustine et al., Molecular Genetics and Metabolism, 2023.
• NIH Batten Disease Clinical Research Consortium award — U.S. Department of Health and Human Services, 2025.
• Beyond Batten Disease Foundation funding — Beyond Batten Disease Foundation, 2026.
• Global Research Initiative grant announcements — Batten Disease Global Research Initiative, 2026.
• Neurogene 2024 annual report — Neurogene, Inc., 2025.