Syndrome d’Usher

Overview

Le syndrome d’Usher est un groupe de conditions héréditaires qui associe une perte auditive sensorineurale à une rétinite pigmentaire (RP), une dégradation progressive de la rétine sensible à la lumière. La perte de vision commence généralement par des difficultés à voir la nuit et un rétrécissement du champ visuel latéral, et peut évoluer vers une vision en tunnel ; certaines personnes conservent une vision centrale pendant une grande partie de leur vie. Les trois types cliniques généraux diffèrent par le moment d’apparition et la gravité : le type 1 comprend généralement une surdité congénitale profonde et des troubles de l’équilibre, le type 2 comprend généralement une perte auditive congénitale sans atteinte majeure de l’équilibre et une perte de vision apparaissant plus tard, et le type 3 entraîne généralement une perte auditive et visuelle progressive ultérieure. Usher syndrome genetics (medlineplus.gov)

Il n’existe actuellement aucun remède approuvé qui restaure ou prévienne définitivement les effets auditifs, vestibulaires et rétiniens du syndrome d’Usher. Les soins standards sont donc multidisciplinaires et de soutien: diagnostic génétique et surveillance rétinienne, aides auditives ou implants cochléaires lorsque c’est approprié, soutien à la communication, rééducation visuelle, formation à l’orientation et à la mobilité, et prise en charge des complications telles que les cataractes. Usher syndrome care Usher syndrome type I management (medlineplus.gov)

Scope of Recent Research (2020–present)

L’activité de recherche depuis 2020 s’est accélérée autour de traitements adaptés au gène ou à la mutation responsable, en particulier Usher type 1B lié à MYO7A et type 2A lié à USH2A. Les questions centrales sont de savoir comment délivrer des gènes exceptionnellement volumineux dans les cellules rétiniennes, corriger ou contourner des mutations spécifiques de manière sûre, mesurer de manière fiable les changements rétiniens lents et intervenir avant que trop de photorécepteurs ne soient morts. Le domaine est entré dans une étape clinique importante mais précoce: un programme de remplacement génique à deux vecteurs pour USH1B et un programme d’épissage de l’ARN pour l’exon 13 de USH2A sont en essais chez l’homme, mais aucune intervention n’a encore démontré une cure durable pour l’ensemble du syndrome. LUCE-1 trial LUNA trial (clinicaltrials.gov)

Major Breakthroughs and Emerging Therapies

L’avancée la plus importante ces dernières années est le remplacement génique par double AAV (dual-AAV) pour USH1B causé par des variants de MYO7A. MYO7A est trop volumineux pour un vecteur AAV unique conventionnel; l’AAVB-081 d’AAVantgarde Bio divise le gène entre deux vecteurs AAV8 qui sont injectés sous la rétine et se recombinent à l’intérieur des cellules traitées. Le premier essai chez l’homme LUCE-1 a produit des signaux préliminaires rapportés par le sponsor d’une amélioration de la fonction visuelle chez le premier participant et d’une tolérance à court terme acceptable chez les huit premiers patients traités; ces résultats sont encourageants mais restent préliminaires et ne constituent pas encore une preuve d’efficacité durable. TIGEM LUCE-1 update LUCE-1 trial (tigem.it)

Les thérapeutiques à ARN sont les plus avancées pour un sous-ensemble de la maladie USH2A. Ultevursen (anciennement QR-421a) est un oligonucléotide anti-sens—une courte brin d’un matériau apparenté à l’ARN—conçu pour amener les cellules à sauter l’exon 13 tout en produisant l’ARN messager de USH2A. Cela peut permettre la production d’une protéine usherin plus courte mais fonctionnelle chez les personnes présentant des variantes pathogènes dans cet exon. Dans l’étude STELLAR antérieure, 29 participants traités présentaient un profil de sécurité favorable, et une seule injection a montré des tendances vers la stabilisation de la structure et de la fonction rétiniennes par rapport au traitement simulé; ces observations nécessitent une confirmation dans le plus large essai en cours, le LUNA. Ultevursen STELLAR analysis (sepulbio.com)

Plusieurs programmes précliniques abordent le problème des gènes volumineux de manière plus générale. Des chercheurs ont rapporté une délivrance hors virale par vecteur épisomal du séquence codante complète de 15,6 kilobases pour USH2A, une alternative potentielle aux AAV conventionnelles pour les gènes dont la capacité de transport d’AAV est d’environ 4,7 kilobases. Dans des modèles murins USH1F, la délivrance dual-AAV de PCDH15 a produit un rétablissement soutenu de la fonction visuelle, soutenant l’idée que les stratégies de vecteurs fractionnés pourraient être adaptables au-delà de MYO7A. Non-viral USH2A augmentation Dual-AAV PCDH15 therapy (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

L’édition génétique reste expérimentale mais a progressé de manière substantielle. Une étude de 2025 a évalué des approches d’édition de bases pour 35 mutations de USH2A et, dans un modèle de souris humanisé, utilisé une délivrance AAV9 à inteïne divisée pour restaurer la protéine usherin et corriger le nucléotide cible dans de nombreuses cellules rétiniennes. Par ailleurs, des chercheurs ont utilisé des approches CRISPR-Cas9 dans des cellules dérivées de patients pour corriger un défaut d’épissage profond intronique récurrent de USH2A; des particules semblables à des virus ont été testées comme méthode de délivrance temporaire afin d’éviter l’expression permanente de l’éditeur. Ce sont des résultats prometteurs en laboratoire, pas des traitements humains. USH2A base-editing study CRISPR splicing-correction study (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Clinical Trials and Experimental Approaches

AAVantgarde Bio sponsorise l’essai international de phase 1/2 LUCE-1 impliquant l’AAVB-081 sous-rétinien pour l’USH1B associée à MYO7A. Le registre indique un recrutement estimé à 15 participants. En juillet 2025, les développeurs académiques ont rapporté que le premier patient avait connu une amélioration visuelle sur 12 mois et que sept patients supplémentaires avaient été traités; une inflammation oculaire légère et peu fréquente aurait été gérée avec des corticostéroïdes. Étant donné que ces résultats ont été divulgués par le développeur alors que l’étude est en cours, ils doivent être interprétés comme des données précoces sur la sécurité et la détection de signaux plutôt que comme un bénéfice clinique établi. LUCE-1 trial TIGEM LUCE-1 update (clinicaltrials.gov)

L’unité Sepul Bio des Laboratoires Théa sponsorise LUNA, une étude de phase 2b, randomisée, en double aveugle, contrôlée par sham, d’Ultevursen administré par voie intravitréenne pour la RP causée par des mutations de l’exon 13 dans l’USH2A. L’étude prévoit d’inclure 81 participants, randomisés deux pour un entre l’ultevursen et les procédures simulées, avec des doses de traitement au jour 1 et aux mois 6, 12 et 18. À la mise à jour ClinicalTrials.gov publiée le 18 juin 2026, aucun résultat d’essai n’avait été publié. LUNA trial (clinicaltrials.gov)

Le programme STELLAR de phase 1/2 plus ancien fournit les principaux éléments de preuve humaine disponibles pour l’ultevursen. Ses tendances rapportées dans la préservation de la zone ellipsoïde — une mesure d’imagerie rétinienne associée aux photorécepteurs survivants — et les mesures de la fonction visuelle ont aidé à soutenir l’avancement vers LUNA, mais le traitement est spécifique à certaines mutations et des injections répétées peuvent être nécessaires. Ultevursen STELLAR analysis (sepulbio.com)

Methodologies and Scientific Approaches

Les chercheurs spécialisés dans Usher combinent le séquençage génétique avec des systèmes cellulaires dérivés de patients, des modèles animaux et des organoïdes rétiniens de plus en plus sophistiqués—tissu rétinien tridimensionnel cultivé à partir de cellules souches pluripotentes induites. Dans une étude de 2023, des fibroblastes, des cellules iPSC et des organoïdes rétiniens issus de personnes atteintes de RP non syndromique lié à USH2A ou du syndrome d’Usher ont montré des caractéristiques rétiniennes liées à la maladie distinctes, tandis que des cellules de comparaison génétiquement corrigées ont aidé à établir que les différences observées étaient liées à la mutation. USH2A retinal-organoid models USH2A iPSC correction (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Les études de développement de thérapies utilisent également l’OCT, l’autofluorescence du fundus, l’acuité visuelle, les tests du champ visuel, la microperimétrie, l’électrorétinographie et les résultats rapportés par les patients pour identifier les changements de la structure et de la fonction rétiniennes. Dans les études USH2A, la zone ellipsoïde émerge comme un biomarqueur structurel précoce potentiellement utile, tandis que des cohortes d’histoire naturelle sont utilisées pour définir les taux de progression et améliorer la conception des essais. Ultevursen STELLAR analysis (sepulbio.com)

Leading Institutions and Funding

L’effort clinique de thérapie génique pour USH1B est dirigé par le Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM), l’Université de Campanie « Luigi Vanvitelli », et AAVantgarde Bio. AAVB-081 a reçu le statut de médicament orphelin de la FDA le 29 octobre 2024, bien que les registres de la FDA indiquent qu’il n’est pas approuvé pour l’indication orpheline. FDA orphan-drug record for AAVB-081 TIGEM LUCE-1 update (accessdata.fda.gov)

Des contributeurs académiques importants incluent Massachusetts Eye and Ear/Harvard Medical School, qui ont dirigé les travaux récents sur l’édition de base de USH2A ; l’Université de Montpellier et des centres européens collaborant pour développer des modèles d’organoïdes rétiniens ; et le Boston Children’s Hospital, où la Usher Syndrome Society a lancé le Pipeline for Usher Syndrome Research (PUSH) en 2025. La Usher Syndrome Society rapporte avoir engagé plus de 3,8 millions de dollars dans la recherche et avoir financé des projets tels que la thérapie génique mini-CDH23 et des travaux sur des vecteurs à haute capacité pour USH2A. Aux États-Unis, le National Eye Institute est l’institut NIH principal soutenant la recherche sur le syndrome d’Usher. USH2A base-editing study USH2A retinal-organoid models Usher Syndrome Society research programs NIH Usher syndrome information (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Strengths, Limitations, and Challenges

Les forces du domaine résident dans un diagnostic génétique de plus en plus précis, des sauvetages précliniques crédibles dans des modèles pertinents pour la maladie, et la transition d’une stratégie de remplacement génique et d’une stratégie d’épissage de l’ARN vers des essais cliniques. Le programme dual-AAV MYO7A est particulièrement important car il teste directement si un gène Usher volumineux peut être réassemblé efficacement dans les cellules rétiniennes humaines, tandis que ultevursen offre une approche intravitréenne moins invasive pour un groupe génétiquement défini de patients USH2A. LUCE-1 trial LUNA trial (clinicaltrials.gov)

Les limites sont tout aussi substantielles. Le syndrome d’Usher est génétiquement diversifié, de sorte qu’un traitement pour un gène, exon ou variante peut ne pas aider la plupart des personnes atteintes de la maladie. De nombreux gènes causaux sont trop volumineux pour les vecteurs AAV standard; les systèmes d’édition doivent atteindre une délivrance et une précision suffisantes tout en évitant des modifications hors cible nocives; et la correction d’épissage de l’ARN n’est pas permanente. De plus, la sauveture rétinienne ne peut pas automatiquement remplacer les photorécepteurs qui sont déjà morts, et les essais actuels dirigés vers l’œil ne démontrent pas la restauration de la surdité congénitale ou des dysfonction vestibulaire. Non-viral USH2A augmentation CRISPR splicing-correction study Usher syndrome genetics (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Outlook and Future Directions

À la date du 8 août 2026, le syndrome d’Usher n’est pas proche d’un seul remède universel, mais le domaine est passé d’un simple soutien vers des essais cliniques modificateurs de la maladie. Les jalons les plus importants à court terme sont des données sur la sécurité et l’efficacité de LUCE-1, évaluées par les pairs, à plus long terme ; la capacité de LUNA à démontrer un bénéfice significatif par rapport au traitement simulé ; la validation des biomarqueurs d’imagerie rétinienne ; et la confirmation que la délivrance de gènes de grande taille ou l’édition précise peut fonctionner en toute sécurité chez l’homme. Un premier succès réaliste est plus susceptible d’être la préservation ou l’amélioration partielle de la fonction rétinienne dans un sous-groupe génétique défini que la restauration complète de l’audition, de l’équilibre et de la vision dans toutes les formes du syndrome d’Usher. TIGEM LUCE-1 update LUNA trial FDA orphan-drug record for AAVB-081 (tigem.it)

References

• Usher syndrome genetics — MedlinePlus Genetics, 2025.
• Usher syndrome care — MedlinePlus, 2025.
• Usher syndrome type I management — GeneReviews®, 2026.
• LUCE-1 trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• LUNA trial — ClinicalTrials.gov, 2026.
• TIGEM LUCE-1 update — Telethon Institute of Genetics and Medicine, 2025.
• Ultevursen STELLAR analysis — Yang et al., 2025.
• Non-viral USH2A augmentation — Botto et al., 2023.
• Dual-AAV PCDH15 therapy — Riaz et al., 2023.
• USH2A base-editing study — Comander et al., 2025.
• CRISPR splicing-correction study — Dulla et al., 2025.
• USH2A retinal-organoid models — Sanjurjo-Soriano et al., 2023.
• USH2A iPSC correction — Liu et al., 2021.
• FDA orphan-drug record for AAVB-081 — U.S. Food and Drug Administration, 2024.
• Usher Syndrome Society research programs — Usher Syndrome Society, 2026.