Syndrome de Zellweger

Overview

Le syndrome de Zellweger représente l’extrémité la plus grave du trouble du spectre Zellweger (ZSD), un groupe de conditions héréditaires causées par des variants délétères dans les gènes PEX. Ces gènes sont nécessaires pour construire et maintenir les peroxysomes — de petites structures cellulaires qui aident à traiter certaines graisses et à fabriquer ou modifier des molécules importantes. Lorsque les peroxysomes ne fonctionnent pas, des graisses toxiques et des intermédiaires des acides biliaires peuvent s’accumuler et des lipides essentiels peuvent être déficients, affectant le cerveau, le foie, les yeux, les oreilles, les reins, les os et les glandes surrénales. ZSD est hérité selon un mode autosomique récessif et va d’une maladie à début néonatal grave à des formes plus bénignes, progressives, pendant l’enfance ou l’âge adulte. GeneReviews: Zellweger Spectrum Disorder

Classic Zellweger syndrome usually presents in infancy with severe low muscle tone, feeding and breathing difficulties, seizures, liver dysfunction, and major developmental impairment; prognosis is often poor in the most severe group. A 2022 analysis found death by age two in 93% of reported severe cases, whereas survival was substantially longer in intermediate and mild forms. Severity in Zellweger Spectrum Disorder Current care is supportive and multidisciplinary: nutrition and feeding support, seizure treatment, hearing and vision services, monitoring and treatment of liver, adrenal, kidney, and bone complications, and selective use of cholic acid for bile-acid abnormalities. GeneReviews: Zellweger Spectrum Disorder

Scope of Recent Research (2020–present)

La activité de recherche a été modeste mais est devenue nettement plus orientée vers des remèdes depuis 2020. Les questions centrales sont de savoir si la restauration de la fonction des peroxysomes peut prévenir des lésions irréversibles, quels organes doivent être atteints — en particulier le foie, le cerveau et la rétine — et si le traitement peut être adapté à des variantes spécifiques de PEX. Le domaine en est à ses débuts: les preuves les plus solides de curabilité proviennent actuellement de modèles murins et de cellules dérivées de patients, et non de personnes, mais une étude sur l’édition de base en 2026 a fourni la première preuve particulièrement convaincante que la correction directe d’une mutation courante de PEX1 peut inverser des caractéristiques majeures de la maladie in vivo. Base editing in a ZSD mouse model

Major Breakthroughs and Emerging Therapies

La avancée la plus importante récente est l’édition précise du génome pour la variante courante PEX1 p.Gly843Asp. En 2026, les chercheurs ont utilisé un éditeur de base à adénine — un outil moléculaire conçu pour changer une lettre d’ADN en une autre — afin de corriger la mutation équivalente responsable de la maladie chez des souris Pex1. La délivrance intraveineuse utilisant deux vecteurs adéno‑associés viraux (AAV9) a corrigé jusqu’à 60% des allèles mutés dans le foie en vrac, rétabli la fonction métabolique associée aux peroxysomes, réduit les acides gras toxiques à chaînes très longues et ramifiées et les intermédiaires toxiques des acides biliaires C27, amélioré la pathologie hépatique et la croissance, et montré une édition hors cible faible détectée dans les essais rapportés. Le même éditeur a corrigé plus de 80% des allèles cibles dans des fibroblastes dérivés de patients. Base editing in a ZSD mouse model

La même étude a également testé des nanoparticules lipidiques non virales (LNP), qui portent l’ARN messager de l’éditeur plutôt que de fournir en permanence l’ADN de l’éditeur via un virus. La délivrance par LNP a corrigé l’allèle muté dans 27% des cellules hépatiques en vrac chez des souris de quatre semaines, établissant une alternative potentiellement répétable à la délivrance par AAV. Cependant, les deux approches touchaient principalement le foie; l’administration systémique d’AAV9 a produit très peu d’édition dans le cortex, le cervelet et la rétine des souris. C’est une limitation majeure car les maladies neurologiques et rétiniennes sont des causes centrales de handicap dans le ZSD. Base editing in a ZSD mouse model

Les approches par petites molécules restent pertinentes pour les personnes porteuses de variantes de fonction résiduelle, en particulier PEX1 p.Gly843Asp, mais elles sont bien moins avancées que l’édition du génome. Un criblage de médicaments à haut débit de 2021 a montré que le S-nitrosoglutathione (GSNO), un donneur d’oxyde d’azote, augmentait le nombre et la fonction des peroxysomes dans des fibroblastes de patients et améliorait la survie dans un modèle de drosophile humanisée portant la variante correspondante de PEX1. Cela n’est pas une cure et n’a pas démontré de bénéfice clinique dans le ZSD, mais cela soutient le concept que certaines protéines PEX1 mutantes peuvent être stabilisées ou restaurées fonctionnellement. GSNO rescues PEX1G843D models

L’acide cholique est le principal traitement médical dirigé par la maladie actuellement utilisé chez des patients sélectionnés présentant une synthèse anormale des acides biliaires, mais il ne corrige pas le défaut génétique sous-jacent ni ne renverse les atteintes neurologiques. Dans une étude de continuation de phase 3 publiée en 2020, des participants présentant des erreurs congénitales de la synthèse des acides biliaires, dont 12 personnes atteintes de ZSD, ont montré des améliorations des acides biliaires urinaires et des mesures de croissance dans l’ensemble de la cohorte; les enzymes hépatiques avaient tendance à s’améliorer chez les participants naïfs au traitement. Phase 3 cholic-acid continuation study This therapy is best viewed as organ-focused metabolic management rather than a curative strategy.

Clinical Trials and Experimental Approaches

Aucun essai humain de remplacement du gène PEX, d’édition génomique, de thérapie ARN ou de thérapie cellulaire pour le ZSD n’a été identifié parmi les études ZSD récentes examinées ici. Le candidat curatif principal — le programme d’édition de base de PEX1 — reste préclinique chez les souris et dans les cellules de patients. Base editing in a ZSD mouse model Le récent essai de continuation de phase 3 sur l’acide cholique, NCT01438411, a été terminé et est répertorié sous Mirum Pharmaceuticals dans les registres d’essais actuels; il a recruté 53 personnes présentant des troubles de la synthèse des acides biliaires, dont 12 atteintes de ZSD, et a testé l’acide cholique par voie orale à 10–15 mg/kg/jour. Phase 3 cholic-acid continuation study NCT01438411 trial record

Un étude active clé n’est pas thérapeutique mais est importante pour rendre possible des essais de traitement futurs. L’étude ZSDvision, NCT06190626, est une étude longitudinale d’histoire naturelle sur les maladies rétiniennes sponsorisée par le McGill University Health Centre/Research Institute; elle est conçue pour définir la progression et des résultats visuels cliniquement significatifs. ZSDvision natural-history study Cette étude répond à une lacune majeure dans la conception des essais, car la dégénérescence rétinienne est courante dans le ZSD, tandis que des points finaux robustes et pratiques pour mesurer les changements ont été limités. Ophthalmic natural-history study

Methodologies and Scientific Approaches

Les chercheurs combinent des modèles spécifiques au génotype avec des mesures de l’activité des peroxysomes. Le travail d’édition de 2026 a utilisé une souris Pex1 p.Gly844Asp, l’antithèse de l’allèle humain PEX1 p.Gly843Asp, aux côtés de fibroblastes cutanés dérivés de patients. Les chercheurs ont mesuré la correction de l’ADN, les protéines peroxysomales, l’histologie hépatique, la croissance, les transcriptomes et les métabolites lipidiques circulants et tissulaires afin de déterminer si l’édition réparait à la fois la mutation et la biologie de la maladie. Base editing in a ZSD mouse model

Le développement de biomarqueurs est tout aussi important. La métabolomique plasmatique non ciblée chez des personnes atteintes de ZSD intermédiaire et légère a identifié une élévation de l’acide pipecolique et des lysophosphatidylcholines à longue chaîne, ainsi qu’une réduction inattendue des espèces de sphingomyéline, élargissant les marqueurs potentiels disponibles pour le diagnostic et pour les essais futurs. Metabolomic biomarkers in ZSD Les études d’histoire naturelle définissent également des mesures de résultats spécifiques à l’organe : une étude rétinienne de 2023 a documenté une perte visuelle progressive et a constaté que l’électro-rétinographie répétée seule n’était pas un marqueur utile de la progression, soutenant l’utilisation de multiples évaluations oculaires structurelles et fonctionnelles. Ophthalmic natural-history study

Leading Institutions and Funding

La collaboration d’édition de base de 2026 a réuni le Broad Institute du MIT et de Harvard, l’Université d’Harvard, le Jackson Laboratory Rare Disease Translational Center, l’Université de Californie du Sud, l’Université de Pittsburgh, McGill University, et d’autres partenaires. L’étude indique le soutien de plusieurs programmes des National Institutes of Health, notamment U54 OD020351, RM1 HG009490, R35 GM118062, U01 AI142756, R24 OD030033, et U42 OD010921, ainsi qu’un poste d’investigateur au Howard Hughes Medical Institute. Base editing in a ZSD mouse model

Le programme ZSD de McGill, dirigé par le McGill University Health Centre/Research Institute, est également central dans ce domaine grâce à son étude prospective d’histoire naturelle rétinienne. ZSDvision natural-history study Cincinnati Children’s Hospital Medical Center et l’Université de Cincinnati restent importants dans la recherche sur la thérapie des acides biliaires, y compris l’étude de continuation de phase 3 sur l’acide cholique. Phase 3 cholic-acid continuation study

Strengths, Limitations, and Challenges

La caractéristique la plus forte du pipeline actuel est qu’il comprend désormais une stratégie qui s’attaque à la cause génétique fondamentale plutôt qu’aux seules conséquences métaboliques en aval. Dans le modèle murin PEX1, l’édition de base a corrigé l’allèle pathogène et amélioré de multiples résultats liés — métabolites, pathologie hépatique, anomalies transcriptomiques et croissance — tout en fonctionnant également dans les cellules des patients. Base editing in a ZSD mouse model Le domaine dispose également d’études d’histoire naturelle et de biomarqueurs de plus en plus informatives, qui peuvent aider à identifier les fenêtres de traitement et à réduire l’incertitude dans les petits essais cliniques. Metabolomic biomarkers in ZSD Ophthalmic natural-history study

Les limites sont substantielles. L’éditeur actuel cible une mutation et ne peut donc pas traiter directement les nombreuses autres variantes PEX qui causent la maladie. L’édition du foie ne garantit pas une correction suffisante dans le cerveau, la rétine, l’oreille interne ou d’autres tissus affectés, et une lésion développementale irréversible peut débuter avant que le traitement puisse être délivré. L’AAV peut déclencher des réponses immunitaires et peut être difficile à ré-administer, tandis que l’édition par LNP nécessitera une meilleure délivrance au-delà du foie. Les approches de réscue par petites molécules semblent les plus plausibles pour les variantes à fonction résiduelle et demeurent précliniques. Base editing in a ZSD mouse model GSNO rescues PEX1G843D models

Outlook and Future Directions

À partir du 2 octobre 2026, un remède pour le syndrome de Zellweger n’est pas encore suffisamment proche pour prévoir une chronologie clinique, mais le domaine est passé d’un simple soin de soutien à une stratégie crédible de correction génétique pour un sous-groupe substantiel de PEX1. Les jalons à surveiller sont la confirmation d’une sécurité et d’un bénéfice durables dans des modèles animaux supplémentaires, des méthodes de délivrance qui atteignent le cerveau et la rétine aussi bien que le foie, l’extension des approches d’édition ou de remplacement à d’autres génotypes PEX, et un essai humain initial avec des endpoints métaboliques, hépatiques, développementaux et visuels validés. Base editing in a ZSD mouse model ZSDvision natural-history study

References

• GeneReviews: Zellweger Spectrum Disorder — NCBI Bookshelf, 2025.
• Severity in Zellweger Spectrum Disorder — Klouwer et al., 2022.
• Base editing in a ZSD mouse model — Gao et al., 2026.
• GSNO rescues PEX1G843D models — Liu et al., 2021.
• Phase 3 cholic-acid continuation study — Heubi and Setchell, 2020.
• NCT01438411 trial record — Biotech Hunter, 2026.
• ZSDvision natural-history study — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Ophthalmic natural-history study — Ophthalmology, 2023.
• Metabolomic biomarkers in ZSD — Gootjes et al., 2020.