Syndrome de Zellweger

Vue d’ensemble

Le syndrome de Zellweger représente l’extrémité sévère du trouble du spectre de Zellweger (ZSD), un groupe de conditions héréditaires causées par des variants délétères dans des gènes nécessaires à la construction et au maintien des peroxysomes — de petites structures cellulaires qui métabolisent certains lipides et participent à la synthèse de lipides importants. La maladie grave se manifeste généralement chez les nouveau-nés par une hypotonie, des troubles de l’alimentation, des convulsions, des anomalies cérébrales et rénales et une maladie hépatique grave; des formes intermédiaires et plus bénignes peuvent en revanche entraîner une perte progressive de la vision et de l’audition, des problèmes neurologiques, une insuffisance surrénalienne et une dysfonction hépatique. GeneReviews: Zellweger Spectrum Disorder

Le pronostic varie considérablement en fonction de la fonction résiduelle des peroxysomes. Les nourrissons atteints de ZSD sévère meurent typiquement au cours de la première année de vie, alors que les personnes présentant des formes plus bénignes peuvent survivre jusqu’à l’âge adulte mais peuvent développer des complications multiorganiques progressives. Les soins actuels sont soutenants plutôt que curatifs: soutien nutritionnel et alimentation, traitement des convulsions, soins de l’audition et de la vision, surveillance du foie et des surrénales, vitamines liposolubles, services de développement, et, chez certains patients, l’acide cholique pour réduire les intermédiaires toxiques des acides biliaires. GeneReviews: Zellweger Spectrum Disorder Cholic acid management in ZSD

Portée des recherches récentes (2020–présent)

L’activité de recherche s’est accélérée mais demeure modeste par rapport à celle des maladies génétiques plus fréquentes. Les questions centrales du domaine sont de savoir si la restauration de la fonction du gène PEX peut inverser de manière significative les maladies hépatiques, rétiniennes et neurologiques; à quel stade précoce le traitement doit commencer; et comment délivrer les thérapies en toute sécurité dans les organes affectés. Les travaux les plus importants récents visent la variante courante à fonction partielle PEX1 p.Gly843Asp avec augmentation génique, correction de l’épissage de l’ARN et édition de bases de précision, mais aucune thérapie curative n’a encore été testée avec succès chez l’homme. AAV PEX1 retinal gene augmentation PEX1 base editing in mice and human cells Personalized PEX1 antisense program

Principales percées et thérapies émergentes

L’édition génique de précision constitue, à ce jour, l’étape la plus nette vers le traitement d’une cause fondamentale. En avril 2026, des chercheurs ont rapporté une édition de base d’adénine du variant humain commun PEX1 p.Gly843Asp dans des fibroblastes dérivés de patients et dans un modèle murin Pex1 p.Gly844Asp correspondant. Cette approche utilise une enzyme dérivée de CRISPR modifiée pour changer une lettre d’ADN responsable de la maladie sans provoquer de cassure double brin de l’ADN. Chez les fibroblastes, l’édition a corrigé plus de 80 % des allèles cibles de PEX1 et a restauré des marqueurs de la fonction des peroxysomes. PEX1 base editing in mice and human cells

Chez la souris, un traitement intraveineux unique utilisant un éditeur de bases à double AAV9 a permis une correction allant jusqu’à 60 % de l’allèle mutant dans le foie en vrac, améliorant la croissance, réduisant les acides gras à très longue chaîne et à chaîne ramifiée anormaux, normalisant les intermédiaires d’acides biliaires toxiques C27 et améliorant substantiellement la pathologie hépatique. Une formulation non virale à base de nanoparticules lipidiques délivrant de l’ARN messager de l’éditeur a également corrigé jusqu’à 27 % des allèles cibles dans le foie en vrac, offrant une voie de délivrance potentiellement plus transitoire. Ce sont des résultats précliniques majeurs, mais ils ne constituent pas une preuve d’une cure chez l’homme et démontrent principalement une rescousse dans le foie plutôt qu’une correction globale du cerveau, de l’œil, de l’audition, du squelette et d’autres manifestations de la maladie. PEX1 base editing in mice and human cells

L’augmentation génique a démontré le concept pour les maladies rétiniennes. Une étude de 2021 a délivré un gène PEX1 humain normal à la rétine de souris PEX1 p.Gly844Asp utilisant un adéno-associated virus de sérotype 8 (AAV8) injecté sous la rétine. Les yeux traités ont montré une correction biochimique partielle et des réponses électriques rétiniennes environ deux fois meilleures que celles des yeux témoins à un suivi ultérieur. Cela a établi que le remplacement du gène PEX1 peut améliorer la fonction rétinienne dans un modèle de ZSD lié à PEX1 plus bénin, mais cela nécessitait une délivrance locale à l’œil et n’a pas restauré les réponses rétiniennes à des niveaux normaux. AAV PEX1 retinal gene augmentation

La thérapie ARN peut offrir une voie personnalisée pour les mutations altérant l’épissage. Un programme de recherche axé sur le patient en 2025 a développé des oligonucléotides antisens (ASO) modulant l’épissage — de courts acides nucléiques synthétiques conçus pour corriger un épissage aberrant de l’ARN —, pour un enfant présentant une variante intronique profonde de PEX1. Dans les fibroblastes de l’enfant et les lignées de cellules-souches pluripotentes induites, les ASO candidates ont augmenté l’ARN PEX1 correctement épissé deux à trois fois, augmenté les protéines PEX1 et PEX6, amélioré l’importation des protéines peroxysomales, abaissé l’CP26:0-lysophosphatidylcholine anormal et normalisé les niveaux abaissés de plasmalogènes. L’enfant est décédé avant le démarrage prévu d’un essai clinique unique-patient, de sorte que cela demeure une preuve en laboratoire plutôt qu’un résultat thérapeutique. Personalized PEX1 antisense program

Essais cliniques et approches expérimentales

À ce jour, le 8 août 2026, les études ZSD publiquement enregistrées les plus pertinentes pour le développement thérapeutique sont des études observationnelles de l’histoire naturelle plutôt que des essais thérapeutiques d’intervention génique ou à base d’ARN. Le Centre universitaire de santé McGill collecte les données cliniques, biochimiques, d’imagerie et d’échantillons biologiques dans le cadre de l’étude longitudinale d’histoire naturelle des patients atteints de troubles de la biogénèse des peroxysomes, NCT01668186, afin de définir la progression de la maladie et de développer des points d’arrêt pour de futurs essais. NCT01668186 natural-history study

Une deuxième étude observationnelle en cours de recrutement, ZSDvision (NCT06190626), soutenue par le Centre universitaire de santé McGill / Research Institute, suit prospectivement la rétinopathie jusqu’à une date de fin estimée à janvier 2029; aucun résultat n’avait été publié. Ces études ne testent pas un traitement, mais elles sont importantes pour déterminer si des mesures telles que l’imagerie rétinienne, la fonction visuelle, les biomarqueurs lipidiques, les résultats hépatiques et les résultats rapportés par les patients peuvent soutenir de futurs essais d’efficacité. NCT06190626 ZSDvision study ZSD ophthalmic natural-history study

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs combinent des fibroblastes cutanés dérivés de patients, des modèles de cellules souches pluripotentes induites, des modèles murins portant le variant équivalent PEX1 p.Gly844Asp courant, et de nouveaux modèles de poisson-zèbre. Ces systèmes permettent la mesure de l’assemblage des peroxysomes et de l’importation des protéines, parallèlement à des biomarqueurs cliniquement pertinents, notamment les acides gras à très longue chaîne, le C26:0-lysophosphatidylcholine, les acides gras à chaîne ramifiée, les plasmalogènes et les intermédiaires des acides biliaires. PEX1 base editing in mice and human cells Pex1 zebrafish model

Les travaux récents mettent également l’accent sur un meilleur diagnostic moléculaire. Le séquençage de l’ARN, la PCR à transcription inverse, les tests fonctionnels d’importation peroxysomale et l’analyse des métabolites sanguins peuvent révéler des variants PEX1 profonds introniques ou altérant l’épissage que le séquençage exomique standard peut manquer — une étape essentielle si un individu doit être apparié à un ASO ou à une stratégie d’édition spécifique à l’allèle. Multimodal diagnosis of peroxisome biogenesis disorders

Institutions et financement leaders

Les contributeurs majeurs comprennent l’Université McGill et l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill, le Broad Institute du MIT et de Harvard, l’Université Harvard, l’Université de Californie du Sud, The Jackson Laboratory, la UMass Chan Medical School, le Boston Children’s Hospital, Mass General Brigham, l’Université de Pennsylvanie, l’Université de Montréal, et le Kennedy Krieger Institute. AAV PEX1 retinal gene augmentation PEX1 base editing in mice and human cells Personalized PEX1 antisense program

L’étude d’édition de base de 2026 a été soutenue par le NIH Somatic Cell Genome Editing Collaboration Opportunity Fund, des prix NIH comprenant U01 AI142756, RM1 HG009490, R35 GM118062, U54 OD020351, U54 OD030187, U42 OD010921, et R24 OD030033, ainsi que par le Howard Hughes Medical Institute, la Global Foundation for Peroxisomal Disorders et la Wynne Mateffy Research Foundation. Parallèlement, le Oxford-Harrington Rare Disease Centre soutient des travaux à Boston Children’s Hospital en direction d’une thérapie ASO individualisée pour le ZSD lié à PEX1. PEX1 base editing funding acknowledgements Oxford-Harrington PEX1 program

Points forts, limites et défis

La caractéristique la plus forte de cette pipeline émergente est qu’elle aborde de plus en plus la biologie de la maladie en amont: l’augmentation génique fournit une copie fonctionnelle de PEX1, les ASO peuvent réparer certains transcrits PEX1 anormaux, et l’édition de base peut corriger durablement une variante pathogène spécifique. Les données d’édition de base de 2026 sont particulièrement encourageantes car elles ont montré des bénéfices moléculaires, métaboliques, tissulaires et de croissance chez les animaux, et parce que les délivrances virales et par nanoparticules lipidiques étaient faisables. PEX1 base editing in mice and human cells

Les limites sont substantielles. Le ZSD est causé par des variants dans 13 gènes PEX différents, tandis que les programmes d’édition et d’augmentation les plus avancés sont axés sur PEX1 et souvent spécifiquement sur p.Gly843Asp; par conséquent, ces approches ne permettront pas automatiquement d’aider tout le monde atteints du syndrome de Zellweger. Dans l’étude d’édition, le traitement systémique a produit peu d’édition attendue dans le système nerveux central, et un traitement par AAV à forte dose a provoqué une toxicité chez la souris dans certaines conditions. La délivrance au cerveau et dans d’autres organes, les réponses immunitaires à l’AAV, l’exposition prolongée à l’éditeur, les effets hors cible, les lésions développementales irréversibles avant le traitement, les petites populations de patients, le coût de fabrication et l’accès équitable restent des obstacles non résolus. GeneReviews: Zellweger Spectrum Disorder PEX1 base editing in mice and human cells

Perspectives et directions futures

Le syndrome de Zellweger n’est pas proche d’une cure largement disponible, mais le domaine s’est rapproché de manière significative entre 2020 et août 2026: l’augmentation rétinienne de PEX1 a montré un bénéfice ciblé sur les organes chez la souris, des ASO personnalisés ont corrigé un défaut d’épissage spécifique à un patient dans des cellules, et l’édition de base a corrigé le variant courant de PEX1 avec une grande récupération hépatique chez la souris. Les prochaines étapes consistent à reproduire ces résultats dans d’autres modèles, à réaliser des études de sécurité durables, à développer des stratégies de délivrance qui atteignent à la fois le foie et le système nerveux, et aux premiers essais humains méticuleusement surveillés. Un objectif réaliste à court terme est la modification de la maladie pour des sous-groupes génétiquement définis — en particulier la maladie associée au PEX1 p.Gly843Asp — plutôt qu’un seul traitement qui guérirait toutes les formes de ZSD. AAV PEX1 retinal gene augmentation Personalized PEX1 antisense program PEX1 base editing in mice and human cells

References

• GeneReviews: Zellweger Spectrum Disorder — Steinberg, Raymond, Braverman, and Moser; Université de Washington, 2020.
• Cholic acid management in ZSD — Anderson et al., 2021.
• AAV PEX1 retinal gene augmentation — Argyriou et al., 2021.
• ZSD ophthalmic natural-history study — Yergeau et al., 2023.
• Personalized PEX1 antisense program — Thompson et al.; N1 Collaborative Annual Meeting, 2025.
• Multimodal diagnosis of peroxisome biogenesis disorders — Hsieh et al., 2025.
• Pex1 zebrafish model — Heins-Marroquin et al., 2025.
• NCT01668186 natural-history study — Centre universitaire de santé McGill/Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill, 2026.
• NCT06190626 ZSDvision study — Centre universitaire de santé McGill/Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill, 2026.
• PEX1 base editing in mice and human cells — Gao et al., 2026.
• PEX1 base editing funding acknowledgements — Gao et al.; Nature Biomedical Engineering, 2026.
• Oxford-Harrington PEX1 program — Oxford-Harrington Rare Disease Centre, 2025.