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Neurofibromatose de type 1

Des efforts de recherche récents visant à guérir la neurofibromatose de type 1.

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English — Neurofibromatosis Type 1

Neurofibromatose de type 1

Aperçu

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie génétique à vie causée par une mutation délétère sur une des copies du gène NF1, qui produit normalement la neurofibromine, une protéine qui aide à restreindre les signaux de croissance cellulaire. Elle est héritée selon un mode autosomique dominant, bien qu’environ la moitié des cas proviennent d’une mutation génétique nouvelle plutôt que d’être hérités. NF1 peut affecter la peau, les nerfs, le cerveau, les os, les vaisseaux sanguins, l’apprentissage et le comportement; les signes courants incluent des taches café-au-lait sur la peau, des taches de rousseur, des neurofibromes cutanés bénins et des difficultés d’apprentissage. Certaines personnes développent des neurofibromes plexiformes—des tumeurs complexes qui se développent le long des nerfs—et qui peuvent provoquer des douleurs, une défiguration, une perte de fonction et, rarement, se transformer en tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques (MPNSTs). La gravité est extrêmement variable, y compris au sein des familles. GeneReviews: Neurofibromatosis 1 (ncbi.nlm.nih.gov)

Il n’existe aucun traitement qui corrige la mutation héritée NF1 sur l’ensemble du corps. Les soins actuels sont donc individualisés et comprennent une surveillance clinique tout au long de la vie, des examens oculaires pendant l’enfance, une surveillance de la pression artérielle, un soutien développemental et éducatif, une imagerie ciblée lorsque les symptômes l’exigent, une chirurgie lorsque une tumeur peut être retirée en toute sécurité, et le traitement des complications telles que la scoliose, le gliome des voies optiques, la douleur ou l’hypertension artérielle. Aux États‑Unis, les inhibiteurs de MEK selumetinib et mirdametinib sont approuvés pour les neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables; ces médicaments peuvent réduire les tumeurs et améliorer les symptômes chez de nombreux patients, mais ils n’éliminent pas NF1. GeneReviews: Neurofibromatosis 1 FDA: Mirdametinib approval (ncbi.nlm.nih.gov)

Portée des recherches récentes (2020–présent)

Depuis 2020, la recherche a été particulièrement active dans trois domaines interconnectés: améliorer le contrôle des tumeurs grâce à des médicaments qui suppriment une signalisation RAS–MAPK hyperactive, trouver des combinaisons pour des cancers NF1 agressifs associés, et développer des approches dirigées par les mutations qui pourraient restaurer la neurofibromine elle-même. Le domaine a apporté des avancées pratiques majeures—en particulier deux inhibiteurs de MEK approuvés et des preuves randomisées chez l’adulte pour le selumetinib—mais une guérison génétique à l’échelle du corps n’est pas encore proche: le remplacement de gène, la réparation de l’ARN, le saut d’exon et les concepts d’édition génétique restent précliniques ou en recherche translationnelle précoce plutôt que des traitements NF1 chez l’homme. Development of an AAV vector for NF1 gene replacement Targeted NF1 exon 17 skipping (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Avancées majeures et thérapies émergentes

La plus grande avancée clinique a été l’inhibition de MEK. La perte de neurofibromine laisse la signalisation RAS excessivement active; les inhibiteurs de MEK agissent en aval de ce frein manquant. En 2020, l’étude de phase 2 SPRINT a rapporté que 35 des 50 enfants atteints de neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables présentaient une réponse partielle confirmée au selumetinib, définie comme une réduction d’au moins 20 % du volume tumoral, accompagnée d’améliorations de la douleur, de la fonction ou de la qualité de vie chez de nombreux participants. Cela a établi qu’un médicament systémique pouvait réduire de manière significative les neurofibromes plexiformes, autrefois difficiles à traiter, bien que ce soit un contrôle de la maladie plutôt qu’une guérison. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Depuis, l’inhibition de MEK s’est étendue au-delà des soins pédiatriques. Le Mirdametinib a reçu l’approbation par l’Administration américaine des aliments et des médicaments (FDA) le 11 février 2025, pour les adultes et les enfants âgés de deux ans et plus atteints de nérofibromes plexiformes symptomatiques qui ne peuvent pas être complètement retirés. Dans son étude ReNeu pivot, des réponses évaluées de manière indépendante ont été observées chez 41 % des adultes et 52 % des enfants. Selumetinib a ensuite été approuvé pour les adultes atteints de nérofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables le 19 novembre 2025, à la suite des preuves issues de l’essai KOMET randomisé. FDA: Mirdametinib approval FDA: Adult selumetinib approval (fda.gov)

La stratégie expérimentale la plus directement curative est la restauration de neurofibromin. En 2025, des chercheurs ont rapporté une plateforme virale adéno-associée (AAV) conçue qui délivre une construction de neurofibromin tronquée et ciblée vers la membrane, contenant sa région régulatrice du RAS. La construction a supprimé la signalisation du RAS et restauré la différenciation des cellules de Schwann dans un modèle de cellules souches pluripotentes induites dérivées d’un patient atteint de NF1; cet AAV conçu a montré une réduction de l’accumulation dans le foie, un meilleur ciblage des tumeurs et une activité antitumorale dans des modèles de xénogreffes murines de tumeurs associées à NF1. Ceci constitue une preuve de principe importante, mais il ne s’agit pas encore d’un essai de thérapie génique chez l’humain. Development of an AAV vector for NF1 gene replacement (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Les thérapies dirigées par l’ARN offrent une autre voie pour restaurer une partie de la neurofibromine sans remplacer le gène entier et volumineux NF1. Une étude de 2022 a utilisé des oligonucléotides morpholino phosphorodiamidates antisens—de courtes molécules synthétiques qui modifient l’épissage de l’ARN—pour sauter l’exon 17 de NF1 dans des cellules porteuses de mutations d’exon 17 sélectionnées. Le traitement a restauré la neurofibromine fonctionnelle dans des modèles cellulaires humains, tandis qu’une souris génétiquement modifiée pour être dépourvue de l’exon 17 restait viable avec une espérance de vie normale, soutenant un développement ultérieur pour un sous-ensemble limité de patients. Cependant, l’approche est mutation-spécifique et nécessite une délivrance vers les tissus concernés. Targeted NF1 exon 17 skipping (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Pour les neurofibromes plexiformes individuels, l’ablation chirurgicale complète demeure la seule intervention qui peut potentiellement guérir cette tumeur particulière. La chirurgie est souvent impossible ou dangereuse car ces tumeurs s’entrelacent avec les nerfs, les vaisseaux sanguins, les organes ou les voies aériennes, c’est pourquoi des thérapies médicamenteuses et des recherches sur la restauration des gènes sont nécessaires. ERN GENTURIS NF1 tumour-surveillance guideline (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

Essais cliniques et approches expérimentales

L’essai de phase 2b ReNeu sur le mirdametinib a recruté 114 personnes atteintes de névrofibromes plexiformes associés à la NF1, symptomatiques et inopérables — 58 adultes et 56 enfants — et a utilisé une évaluation centrale en aveugle de l’imagerie par résonance magnétique volumétrique (IRM). Il a rapporté des réponses objectives confirmées chez 24 adultes et 29 enfants au cours de la période de traitement de 24 cycles. Le sponsor, SpringWorks Therapeutics, assure un suivi à long terme, tandis que l’approbation par la FDA fait de mirdametinib un traitement disponible plutôt qu’une approche purement expérimentale. ReNeu phase 2b trial ReNeu trial record (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

KOMET était un essai mondial, randomisé et en double aveugle de phase 3, sponsorisé par AstraZeneca, qui comparait le selumetinib au placebo chez des adultes présentant des neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables. Au cycle 16, la réponse confirmée était de 20 % avec le selumetinib contre 5 % avec le placebo, soutenant l’approbation américaine chez l’adulte en novembre 2025. Des travaux antérieurs et parallèles continuent d’examiner d’autres inhibiteurs de la voie de signalisation : dans un essai de phase 2 achevé dirigé par l’Université de l’Alabama à Birmingham et le Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium, le cabozantinib a produit des réponses partielles chez 8 des 19 adultes évaluables atteints de neurofibromes plexiformes, mais des réductions de dose ou des interruptions en raison d’effets indésirables étaient fréquentes. KOMET phase 3 study Cabozantinib phase 2 trial (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Pour le MPNST, le cancer potentiellement mortel qui peut apparaître chez une petite minorité de personnes atteintes de NF1, les chercheurs testent des stratégies de combinaison plutôt que de s’appuyer sur une inhibition du MEK seule. Une étude active de phase 1/2 évalue le selumetinib plus l’inhibiteur du bromodomaine ZEN-3694, avec le durvalumab, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, ajouté dans les parties ultérieures de l’étude; sa composante de phase 2 est conçue pour des MPNST associés à NF1 non résécables ou métastatiques. Aucun résultat clinique de cette combinaison n’était disponible au moment de ce rapport. Selumetinib, ZEN-3694, and durvalumab trial (clinicaltrials.gov)

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs sur NF1 utilisent de plus en plus des modèles qui préservent la complexité biologique de la maladie. Ceux-ci incluent des souris génétiquement modifiées, des cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients différenciées en types de cellules pertinents, des cultures de cellules tumorales et des xénogreffes dérivées de patients. Les récents travaux de remplacement de gène par AAV ont combiné des cellules de Schwann dérivées de cellules souches pluripotentes induites avec une évolution in vivo des capsides—sélectionnant itérativement des capsides virales qui atteignent mieux les tumeurs NF1 tout en évitant le foie—pour remédier à la délivrabilité, l’un des obstacles centraux à la thérapie génique. Development of an AAV vector for NF1 gene replacement (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Les chercheurs améliorent également les modèles tumoraux humains et les mesures d’issue. [Patient-derived cutaneous-neurofibroma organoids] conservent des caractéristiques importantes des tumeurs d’origine et ont été utilisées pour le criblage de plusieurs médicaments, tandis que les essais cliniques utilisent une IRM volumétrique en trois dimensions plutôt que de simples mesures de diamètre pour quantifier la réponse des neurofibromes plexiformes. Certains essais associent l’imagerie à des biopsies tumorales et des mesures sanguines de l’activité des voies de signalisation, y compris la phosphorylation d’ERK, pour identifier pourquoi les tumeurs répondent, résistent au traitement ou repoussent après la fin du traitement. NCI adult selumetinib phase 2 trial (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Institutions principales et financement

The U.S. National Cancer Institute, University of Alabama at Birmingham, Children’s Hospital of Philadelphia, Johns Hopkins University, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, et d’autres sites du Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium ont été au cœur du développement de médicaments NF1. Le travail dirigé par le NCI a produit des études importantes sur le selumetinib, tandis que le projet AAV dirigé par Johns Hopkins illustre l’expansion du domaine vers le remplacement ciblé de gènes. NCI adult selumetinib phase 2 trial Development of an AAV vector for NF1 gene replacement (clinicaltrials.gov)

Le financement public et philanthropique demeure essentiel car NF1 englobe la recherche sur les maladies rares, le cancer, les domaines neurologiques et le développement. Le Neurofibromatosis Research Program des U.S. Department of Defense Congressionally Directed Medical Research Programs fait état d’une dotation pour l’exercice 2026 de 25 millions de dollars et de 452,9 millions de dollars en dotations pour les exercices 1996 à 2024. La Children’s Tumor Foundation a annoncé près de 2 millions de dollars en 2025 au titre des Drug Discovery Initiative awards pour de nouveaux projets de traitement NF1, schwannomatose liée à NF2 et schwannomatose. Department of Defense Neurofibromatosis Research Program Children’s Tumor Foundation Drug Discovery Initiative awards (cdmrp.health.mil)

Points forts, limites et défis

Une des forces majeures des recherches récentes sur la NF1 est qu’elles ont traduit la biologie de la maladie en médicaments efficaces dirigés contre les tumeurs. Les inhibiteurs de MEK peuvent réduire le volume des neurofibromes plexiformes et la douleur chez les enfants comme chez les adultes, et la disponibilité de deux options approuvées par les États-Unis représente une amélioration substantielle par rapport au paysage pré-2020. Les preuves les plus solides concernent les neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables; elles ne démontrent pas que ces médicaments préviennent chaque manifestation de la NF1, n’éliminent pas les cellules souches tumorales, ni ne corrigent la mutation héritée. FDA: Mirdametinib approval FDA: Adult selumetinib approval (fda.gov)

Des limitations importantes subsistent. Les inhibiteurs de MEK peuvent provoquer des éruptions cutanées, diarrhée, nausées, élévations des enzymes musculaires, dysfonctionnement cardiaque et toxicité oculaire, nécessitant une surveillance et parfois modification de la dose ou arrêt du traitement. La réponse tumorale est incomplète et variable, et la durée idéale du traitement est incertaine; dans une étude récente sur le trametinib chez des patients pédiatriques et jeunes adultes, certains participants ont nécessité une thérapie complémentaire après l’arrêt du traitement en raison de la progression tumorale ou de symptômes. Le remplacement de gène présente des défis de délivrance particulièrement difficiles parce que NF1 est volumineux, les cellules pertinentes pour la maladie sont réparties dans tout le corps, et une thérapie doit obtenir une activité à long terme adéquate sans réponses immunitaires nocives ni effets hors cible. FDA: Mirdametinib approval TRAM-01 phase 2 study Development of an AAV vector for NF1 gene replacement (fda.gov)

Outlook and Future Directions

En date du 25 octobre 2026, la recherche sur la neurofibromatose de type 1 (NF1) se rapproche d’un contrôle durable des complications importantes plutôt que d’une cure à l’échelle du corps. Les jalons à court terme comprennent la détermination de la durée de l’inhibition de MEK, l’identification de biomarqueurs qui prédisent une réponse durable ou une résistance, l’amélioration des thérapies pour les MPNST (tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques), et tester si les plateformes de restauration génique peuvent atteindre en sécurité les cellules de Schwann et d’autres tissus pertinents chez les grands animaux, puis chez l’homme. Une véritable cure nécessitera probablement une correction sûre et durable ou un remplacement fonctionnel de la neurofibromine dans suffisamment de cellules pertinentes à la maladie pour prévenir les tumeurs et d’autres manifestations — et non pas seulement réduire les tumeurs existantes — de sorte que les approches prometteuses basées sur les vecteurs AAV et sur l’ARN devraient être considérées comme des étapes précliniques fondamentales plutôt que comme des cures cliniques imminentes. Development of an AAV vector for NF1 gene replacement Targeted NF1 exon 17 skipping (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

References

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