Maladie de Sandhoff

Vue d’ensemble

La maladie de Sandhoff est un trouble du stockage lysosomal héréditaire rare causé par des mutations pathogènes dans les deux copies du gène HEXB. L’activité manquante ou gravement réduite de la bêta-héxosaminidase empêche les cellules de décomposer la ganglioside GM2, une substance lipidique qui s’accumule ensuite — en particulier dans le cerveau et le système nerveux — provoquant des lésions neuronales progressives. La maladie comprend des formes infantiles, juvéniles et à début tardif; la forme infantile commence généralement avant l’âge de 6 mois avec perte des capacités de développement, hypotonie, une réponse de sursaut exagérée, convulsions, difficultés à s’alimenter et un déclin neurologique progressif. GeneReviews: Sandhoff Disease

Le pronostic dépend fortement de l’activité enzymatique résiduelle. La maladie infantile est généralement fatale au cours de la petite enfance, la maladie juvénile progresse généralement au cours de l’enfance et de l’adolescence, tandis que certaines formes à début tardif progressent lentement sur des décennies. Il n’existe toujours pas de thérapie approuvée qui corrige la déficience enzymatique sous-jacente; les soins actuels sont pluridisciplinaires et de soutien, y compris le traitement des convulsions, le soutien nutritionnel et hydrique, la prévention de l’aspiration, les soins respiratoires, la physiothérapie et l’ergothérapie, le soutien à la communication et les soins palliatifs lorsque cela est approprié. GeneReviews: Sandhoff Disease

Portée de la recherche récente (2020–présent)

La recherche depuis 2020 est devenue substantiellement plus translationnelle : les chercheurs testent s’il est possible de ralentir la maladie chez les enfants en restaurant l’activité de l’hexosaminidase par transfert génique, tout en développant des thérapies géniques à vecteur unique plus simples, des stratégies d’édition du génome, des technologies de délivrance des enzymes et des approches basées sur les cellules. Le domaine n’en est pas encore à une cure prouvée, mais les résultats de Phase I/II chez l’homme en 2025 pour une thérapie génique à double vecteur et l’autorisation de la FDA en juillet 2026 pour un essai de seconde génération marquent une transition significative des études de preuve de concept animale vers un développement clinique itératif. Dual-vector rAAVrh8 gene therapy trial UMass Chan Phase I/II authorization

Avancées majeures et thérapies émergentes

La stratégie curative principale est la thérapie génique par virus adéno-associé (AAV). L’AAV est un virus modifié, non réplicatif, utilisé pour délivrer des copies fonctionnelles de gènes dans les cellules. Dans la première étude publiée de Phase I/II sur la GM2-gangliosidose, les chercheurs ont administré des vecteurs AAVrh8 séparés portant HEXA et HEXB par une infusion intracérébrale bilatérale dans le thalamus, ainsi que par des voies du liquide céphalo-rachidien (LCR). Les neuf participants comprenaient deux enfants atteints de la maladie de Sandhoff et sept atteints de la maladie de Tay-Sachs. Dans l’ensemble de la cohorte combinée, l’activité enzymatique et les mesures biochimiques liées à la maladie se sont améliorées de manière dose-dépendante; le groupe à la dose la plus élevée a montré une activité enzymatique mesurable du système nerveux central, une augmentation de l’activité totale de l’hexosaminidase dans le sérum, et des preuves d’imagerie compatibles avec une amélioration des faisceaux de matière blanche. Dual-vector rAAVrh8 gene therapy trial

Le travail sur les grands animaux a contribué à définir à la fois le potentiel et les limites de cette approche. Chez les chats Sandhoff symptomatiques, l’administration directe dans le cerveau de vecteurs AAVrh8 portants les gènes félin HEXA et HEXB a diffusé l’enzyme largement dans le système nerveux central et a retardé la progression, avec un bénéfice plus important lorsque le traitement a débuté plus tôt dans la période symptomatique. Symptomatic feline AAV gene therapy Une étude féline à plus long terme a montré que la correction cérébrale efficace prolongeait substantiellement la survie — les chats traités ont vécu en moyenne 19,1 mois contre 4,4 mois pour les chats non traités — mais a révélé une maladie grave en dehors du cerveau, y compris des complications gastro-intestinales, urinaires et orthopédiques. Peripheral disease after CNS gene therapy

Un objectif d’ingénierie majeur est d’éviter la nécessité de deux vecteurs distincts, ce qui complique la fabrication et exige que les deux vecteurs atteignent les mêmes cellules. Une étude préclinique de 2026 a testé un vecteur dérivé d’AAV9 portant un gène HEXB modifié conçu pour produire une enzyme capable d’assurer le rôle d’élimination de GM2 normalement nécessitant les sous-unités alpha et bêta réunies. Chez des souris Sandhoff, la thérapie a réduit le stockage de GM2 et l’inflammation neuronale tout en améliorant la fonction motrice et la survie; l’administration intrathécale chez les rats et les primates non humains a montré une distribution étendue lors des études de sécurité précliniques. Modified HEXB AAV therapy

L’édition du génome est encore à un stade précoce, mais conceptuellement attrayante. Dans une étude sur des souris Sandhoff de 2020, l’édition CRISPR délivrée par AAV a inséré une séquence HEXM conçue pour éliminer le GM2 dans le locus de l’albumine du foie, transformant les cellules hépatiques en une source à long terme d’enzyme corrective sécrétée. L’intervention a augmenté l’activité enzymatique, réduit l’accumulation dans plusieurs tissus et amélioré la performance motrice, bien que la correction cérébrale n’ait pas été complète. CRISPR-HEXM editing in Sandhoff mice Les recherches basées sur des cellules se sont également développées : une étude menée sur des souris en 2025 a montré que le remplacement des microglies cérébrales malades — des cellules immunitaires qui fournissent normalement la bêta-hexosaminidase — par des cellules capables de produire l’enzyme rétablit l’activité enzymatique, réduit l’accumulation du substrat et améliore le comportement. Microglial replacement in Sandhoff mice

Essais cliniques et approches expérimentales

Le programme clinique précoce le plus important achevé est AXO-AAV-GM2, initialement soutenu par Axovant/Sio Gene Therapies et par la suite achevé dans le cadre d’un IND sponsorisé par des investigateurs après le retrait du sponsor corporatif. Le programme de Phase I/II, enregistré comme NCT04669535, utilisait des vecteurs à double cassette AAVrh8-HEXA et AAVrh8-HEXB. Son rapport publié a révélé une activité biochimique liée à la dose et a suggéré une stabilisation clinique ou une régression plus lente que prévu chez les participants infantiles, mais les résultats étaient basés sur une cohorte très petite et mixte Tay-Sachs/Sandhoff avec un suivi limité. Des élévations des enzymes hépatiques liées à une réponse immunitaire sont survenues et ont été gérées par des corticostéroïdes; chez les participants juvéniles, une aggravation de la dystonie a été observée et ils ont été exclus de tout recrutement ultérieur. Dual-vector rAAVrh8 gene therapy trial

N-acétyl-L-leucine (levacetylleucine) n’est pas une cure car elle ne rétablit pas la fonction de HEXB, mais c’est une approche symptomatique notable qui modifie l’évolution de la maladie. Dans une étude de Phase IIb, multinationale, ouverte et à évaluation des évaluateurs aveugles, impliquant des enfants et des adultes atteints de gangliosidoses GM2, les participants se sont améliorés sur le critère final vidéo principal, évalué de manière aveugle, pendant le traitement et se sont détériorés pendant la période de washout; l’étude a rapporté aucun événement indésirable grave lié au traitement. N-acetyl-L-leucine Phase IIb study Le 21 juillet 2026, UMass Chan a annoncé l’autorisation par la FDA de poursuivre avec une nouvelle étude de Phase I/II d’une thérapie génique AAV de deuxième génération conçue pour améliorer la délivrance du vecteur à des doses plus faibles; à la date du 8 août 2026, il s’agit d’un programme d’investigation autorisé plutôt que d’un traitement établi. UMass Chan Phase I/II authorization

Méthodologies et approches scientifiques

Les chercheurs utilisent des modèles de maladies complémentaires, car aucun modèle unique ne reflète toutes les caractéristiques de la maladie de Sandhoff chez l’homme. Hexb-deficient mice permettent des tests relativement rapides de l’activité enzymatique, du stockage de GM2, de l’inflammation, du mouvement, de la survie, et de nouvelles approches telles que l’édition CRISPR ou le remplacement des cellules microgliales. Les chats Sandhoff offrent un cerveau beaucoup plus volumineux et une évolution de la maladie utile pour évaluer l’administration chirurgicale, la distribution des vecteurs, l’imagerie par résonance magnétique, la survie à long terme et les complications en dehors du système nerveux central. Symptomatic feline AAV gene therapy Peripheral disease after CNS gene therapy

Les études cliniques et précliniques combinent de plus en plus des mesures biochimiques, d’imagerie et fonctionnelles. Celles-ci comprennent l’activité d’hexosaminidase dans le sang et le liquide céphalo-rachidien, les espèces GM2 mesurées par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem, l’imagerie par résonance magnétique, l’imagerie par tenseur de diffusion des tractus de la matière blanche, les tests développementaux, les évaluations des crises d’épilepsie, le statut de la déglutition et de l’alimentation orale, et la surveillance immunitaire des réponses à la capside AAV. Dual-vector rAAVrh8 gene therapy trial

Institutions de premier plan et financement

UMass Chan Medical School, Massachusetts General Hospital, Auburn University, et les centres collaborant, dont le NIH, ont guidé une grande partie du pipeline récent de la thérapie génique, couvrant des études sur les félins, une administration par voie neuroschirurgicale, le développement de biomarqueurs et le premier essai clinique. L’effort actuel de seconde génération est dirigé à UMass Chan par Heather Gray-Edwards et Miguel Sena-Esteves. UMass Chan Phase I/II authorization La première étude Phase I/II a été soutenue par le National Tay-Sachs & Allied Diseases Association (NTSAD), Cure Tay-Sachs Foundation, Blu Genes Foundation, Mathew Forbes Romer Foundation et le UMass Chan Horae Gene Therapy Center. Dual-vector rAAVrh8 gene therapy trial

Le financement dirigé par les patients est particulièrement conséquent dans ce domaine ultra-rare. En 2025, NTSAD a accordé 365 000 $ à UMass Chan pour des travaux de thérapie génique GM2 de deuxième génération, dans le cadre d’une attribution collaborative de 870 000 $ impliquant NTSAD, Blu Genes Foundation, Cure Tay-Sachs Foundation et Mathew Forbes Romer Foundation. NTSAD a également financé des travaux préliminaires sur le remplacement enzymatique intraveineux distribué par nanoparticules et sur des concepts de thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques pour les troubles GM2. NTSAD research grants

Forces, limites et défis

La force centrale de la thérapie génique est que même une restauration partielle et durable de l’activité enzymatique lysosomale pourrait s’attaquer à la cause première plutôt que de simplement soulager les symptômes. La première étude chez l’homme a démontré que les vecteurs atteignaient des cibles biologiquement pertinentes et produisaient des effets biochimiques dépendants de la dose, tandis que la littérature animale montre que l’enzyme sécrétée par les cellules corrigées peut aider les cellules voisines non corrigées—un phénomène appelé cross-correction. Dual-vector rAAVrh8 gene therapy trial Modified HEXB AAV therapy

Cependant, aucune approche actuelle n’a démontré qu’elle puisse arrêter ou inverser définitivement la maladie de Sandhoff dans une cohorte humaine suffisamment grande. Les principaux obstacles incluent le traitement des enfants après le début d’une perte neuronale irréversible, atteindre l’ensemble du cerveau et de la moelle épinière en toute sécurité, maintenir l’expression enzymatique, gérer une immunité anti-AAV préexistante ou induite par le traitement, et traiter les organes périphériques ainsi que le système nerveux central. Le premier essai a montré une diminution de l’activité enzymatique après son pic de 12 semaines et des signaux de sécurité cliniquement importants chez des participants juvéniles, tandis que les travaux réalisés chez les félins ont démontré qu’une thérapie axée sur le cerveau peut laisser une maladie qui met la vie en danger ailleurs dans le corps. Dual-vector rAAVrh8 gene therapy trial Peripheral disease after CNS gene therapy

Perspectives et directions futures

La recherche sur la maladie de Sandhoff est plus proche d’un traitement de la cause première qu’en 2020, mais elle n’en est pas encore à un remède confirmé. Les jalons à surveiller sont l’enrôlement et les données de sécurité préliminaires du programme de seconde génération Phase I/II de l’UMass Chan, des preuves qu’une plateforme à vecteur unique ou à enzyme conçue peut produire une correction plus large et plus durable, et des preuves que le traitement améliore des résultats significatifs tels que la stabilité développementale, la charge épileptique, la déglutition, la mobilité et la survie sans créer de risques immunitaires ou d’organes périphériques inacceptables. Le régime futur le plus plausible pourrait combiner une thérapie génique précoce avec une meilleure délivrance au SNC et de manière systémique, des biomarqueurs objectifs et des traitements adjuvants qui réduisent l’inflammation ou la charge résiduelle de substrat. UMass Chan Phase I/II authorization Microglial replacement in Sandhoff mice

Références

• Sandhoff Disease — GeneReviews®, 2025.
• Dual-vector rAAVrh8 gene therapy for GM2 gangliosidosis: a phase 1/2 trial — Eichler et al., Nature Medicine, 2025.
• UMass Chan researchers receive FDA authorization to advance gene therapy clinical trial for Tay-Sachs and Sandhoff diseases — UMass Chan Medical School, 2026.
• Therapeutic benefit after intracranial gene therapy delivered during the symptomatic stage in a feline model of Sandhoff disease — McCurdy et al., Gene Therapy, 2021.
• Life-Limiting Peripheral Organ Dysfunction in Feline Sandhoff Disease Emerges after Effective CNS Gene Therapy — Johnson et al., Annals of Neurology, 2023.
• AAV-based gene therapy with modified HEXB confers lasting therapeutic benefits in GM2 gangliosidosis models — Kitakaze et al., Cell Reports Medicine, 2026.
• A novel gene editing system to treat both Tay–Sachs and Sandhoff diseases — Ou et al., Gene Therapy, 2020.
• Microglial replacement in a Sandhoff disease mouse model reveals myeloid-derived β-hexosaminidase is necessary for neuronal health — Tsourmas et al., Nature Communications, 2025.
• A Dose-escalation and Safety & Efficacy Study of AXO-AAV-GM2 in Tay-Sachs or Sandhoff Disease — ClinicalTrials.gov, 2026.
• Efficacy and Safety of N-Acetyl-l-Leucine in Children and Adults With GM2 Gangliosidoses — Kaya et al., Neurology: Clinical Practice, 2023.
• NTSAD Grant Opportunities — National Tay-Sachs & Allied Diseases Association, 2026.